奥贝胆酸(OCALIVA)的说明书

奥贝胆酸是FXR(一种在肝脏和肠道中表达的核受体)的激动剂，可以治疗原发性胆汁性胆管炎，降低碱性磷酸酶和总胆红素。但奥贝胆酸目前未在国内上市，给患者带来了购买困难。本文就奥贝胆酸的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

奥贝胆酸

(一)适应症

1.奥贝胆酸适用于治疗无肝硬化或无门脉高压证据代偿性肝硬化的成年原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者。

2.可与熊去氧胆酸(UDCA)联合治疗对熊去氧胆酸反应不足的无肝硬化或无门脉高压证据代偿性肝硬化的患者，也可作为无法耐受熊去氧胆酸患者的单药治疗。

3.该适应症是在碱性磷酸酶(ALP)降低的基础上批准的，存活率或疾病相关症状的改善尚未确定。该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

(二)用法用量

1.给药注意事项

在开始使用奥贝胆酸之前，医务人员应确定患者是否患有失代偿性肝硬化(如Child-PughB级或C级)，之前是否发生过失代偿性事件，或者患者是否患有代偿性肝硬化并伴有门静脉高压症(如存在腹水、胃食管静脉曲张、持续性血小板减少症)，因为这些患者禁用奥贝胆酸。

2.推荐用量

对于没有门静脉高压证明的肝硬化或代偿性肝硬化的原发性胆汁性胆管炎患者、对适当剂量熊去氧胆酸没有达到足够生化反应至少1年，或对熊去氧胆酸不耐受的患者，奥贝胆酸的推荐剂量如下:

(1)开始前3个月每天一次，每次5mg。

(2)在第一个3个月之后，对于碱性磷酸酶和/或总胆红素未能充分降低的患者以及耐受奥贝胆酸的患者，增加至每日一次10mg的最大剂量。

3.服用方式

服用奥贝胆酸时可伴或不伴食物一起，对于服用胆汁酸结合树脂的患者，至少在服用胆汁酸结合树脂前4小时或后4小时服用奥贝胆酸，或在尽可能长的时间间隔内服用奥贝胆酸。

4.剂量调整

(1)使用奥贝胆酸后出现无法忍受的瘙痒的患者，可以考虑添加抗组胺药或胆汁酸结合树脂，也可以考虑将奥卡瑞的剂量减少至每隔一天5mg，这适用于对每天一次5mg不耐受的患者。也可以调整剂量为每日一次，每次5mg，这适用于不能耐受每日一次10mg的患者。此外，也可以考虑暂时中断给药长达2周，以减少的剂量重新开始。

对于剂量减少或中断的患者，根据生化反应和耐受性滴定剂量。尽管采取了治疗策略，但仍持续出现持续、不可忍受的瘙痒的患者应考虑停止奥卡瑞治疗。

(2)在使用奥贝胆酸治疗期间，常规监测患者的生化反应、耐受性和PBC进展，密切监测代偿性肝硬化、伴发肝病(如自身免疫性肝炎、酒精性肝病)和/或严重并发疾病的患者，寻找门静脉高压症的新证据(如腹水、胃食管静脉曲张、持续性血小板减少症)，或总胆红素、直接胆红素或凝血酶原时间高于正常值上限的增加。

出现肝功能失代偿的实验室或临床证据、出现代偿性肝硬化并门静脉高压的证据，出现临床显著的肝脏不良反应或出现完全性胆道梗阻的患者，应永久停用奥贝胆酸。

(三)适用人群

成人、哺乳期女性、孕妇、儿童、老年患者应咨询医生后在医生指导下选择是否用药。

(四)禁忌

奥贝胆酸禁用于以下患者:

(1)存在失代偿性肝硬化(如Child-PughB级或C级)或之前存在失代偿事件。

(2)存在门脉高压迹象的代偿性肝硬化(如腹水、胃食管静脉曲张、持续性血小板减少症)。

(3)存在完全胆道梗阻。

(五)副作用

最常见的不良反应(≥5%)包括：瘙痒、疲劳、腹痛和不适、皮疹、口咽疼痛、头晕、便秘、关节痛、甲状腺功能异常和湿疹。

(六)注意事项

1.PBC肝硬化患者的肝功能失代偿和衰竭

研究发现在PBC肝硬化患者中使用奥贝胆酸治疗时，出现了代偿性或失代偿性肝功能异常和肝功能衰竭，严重可导致生命危险或需要进行肝移植。

密切监测代偿性肝硬化、伴发性肝病(如自身免疫性肝炎、酒精性肝病)和/或伴发严重并发症的患者，以发现门静脉高压症的新证据(如腹水、胃食管静脉曲张、持续性血小板减少症)或总胆红素、直接胆红素或凝血酶原时间高于正常值上限的增加，以确定是否需要停药。

如果出现严重的并发疾病，应中断奥贝胆酸治疗，并监测患者的肝功能，在解决并发疾病后再考虑重新开始使用奥贝胆酸治疗的潜在风险和益处。

2.严重瘙痒

严重瘙痒被定义为强烈或广泛的瘙痒，干扰日常生活活动，导致严重的睡眠障碍或无法忍受的不适，通常需要药物干预。如果用药期间出现严重瘙痒，考虑对新发或恶化的严重瘙痒患者进行临床评估。改善方案包括添加胆汁酸结合树脂或抗组胺药，以及减少奥卡瑞剂量和/或暂时中断奥卡瑞给药。

3.HDL-C的减少

PBC患者通常表现出高脂血症，其特征在于总胆固醇显著升高，主要是由于高密度脂蛋白胆固醇水平升高(HDL-C)。因此在使用奥贝胆酸治疗期间，监测患者的血脂水平变化。对于使用可耐受的最高推荐剂量(最大剂量为10mg，每日一次)1年后，对奥贝胆酸无反应的患者，以及HDL-C降低的患者，请权衡继续治疗的潜在风险和益处。

(七)治疗效果

1.试验设定

临床进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，参与研究的受试者为患有明确NASH、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)活动评分至少为4且纤维化阶段为F2-F3或F1的成年患者，了解奥贝胆酸治疗非酒精性脂肪性肝炎的效果。

2.试验结果的设定

第18个月中期分析的主要终点是纤维化改善(≥1阶段)且NASH没有恶化，或NASH消退但纤维化没有恶化，如果满足任一主要终点，则该研究被认为是成功的。

3.试验结果

安慰剂组有12%的患者达到了纤维化改善终点，奥贝胆酸10mg组有18%的患者、奥贝胆酸25mg组有23%的患者达到了纤维化改善终点。

(八)药物相互作用

1.胆汁酸结合树脂

胆汁酸结合树脂，如考来烯胺、考来替泊或考来维仑，可吸附和减少胆汁酸的吸收，可能减少奥贝胆酸成分的吸收、全身暴露和疗效。如果服用胆汁酸结合树脂，则至少在服用胆汁酸结合树脂前4小时或后4小时服用奥贝胆酸，或在尽可能长的时间间隔内服用奥贝胆酸。

2.华法林

华法林和奥贝胆酸合用后可使得国际标准化比值(INR)下降，监测INR并根据需要调整华法林的剂量，以便在合用奥贝胆酸和华法林时维持患者的INR范围。

3.具有窄治疗指数的CYP1A2底物

奥贝胆酸可能会增加CYP1A2底物合并药物的暴露量，当与奥贝胆酸合用时，建议对治疗指数较窄的CYP1A2底物(如茶碱和替扎尼定)进行治疗监测。

4.胆盐外排泵抑制剂

避免同时使用胆盐外排泵(BSEP)抑制剂，如环孢霉素，合用可能会加剧结合胆汁盐(包括胆汁酸的牛磺酸结合物)在肝脏中的积聚，并导致相关临床症状。如果认为有必要合并使用，应监测患者的血清转氨酶和胆红素。

(九)储存条件

奥贝胆酸应储存在20℃至25℃下，允许偏差为15℃至30℃。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。