吉非替尼片(IRESSA)的说明书

吉非替尼片(IRESSA)是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂口服药，通过抑制EGFR-TK，阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，增加肿瘤细胞的凋亡，用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌具有良好的临床疗效。目前吉非替尼片已经在国内上市，本文就吉非替尼片的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

吉非替尼片(IRESSA)单药适用于具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

吉非替尼片

(二)用法用量

1.吉非替尼片的剂量

吉非替尼的推荐剂量为250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服直到出现疾病进展或不能耐受的毒性。如果漏服吉非替尼一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量)。

2.用药管理

当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)无需压碎，搅拌至完全分散(约需15分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。

3.药物不良反应所致剂量调整

(1)出现以下任何一种情况的患者应暂停吉非替尼给药(长达14天)：

①NCICTCAE 2级或2级以上的谷丙转氨酶(ALT)或谷草转氨酶(AST)升高

②NCICTCAE 3级或3级以上的腹泻

③出现重度眼病体征和症状或眼病加重(包括角膜炎)

④NCICTCAE 3级或3级以上皮肤反应

⑤肺病症状(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作或加重

(2)不良反应完全缓解或降至NCICTCAE 1级后，可重新开始易瑞沙250mg剂量治疗。

(3)以下情况需永久终止吉非替尼治疗：

①确诊间质性肺疾病(ILD)

②重度肝损伤

③胃肠穿孔

④角膜溃疡性角膜炎

4.药物相互作用剂量调整

(1)CYP3A4强诱导剂

如果未出现重度药物不良反应，吉非替尼日剂量可增加至500mg，中止强效CYP3A4诱导剂给药后7天，重新开始吉非替尼250mg给药。

(2)CYP3A4抑制剂

强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑和伊曲康唑)能降低吉非替尼代谢，增加其血浆浓度。吉非替尼与强效CYP3A4抑制剂合并用药时，应监测不良反应。

5.肝功能损伤

肝硬化所致中度至重度肝功能损伤(ChildPugh B或C)的患者吉非替尼血浆浓度增高。应密切监控这些患者的不良事件。肝转移导致谷草转氨酶、碱性磷酸酶或胆红素升高的患者其血药浓度未见升高。

6.肾功能损伤

肌酐清除率>20ml/min的肾功能损伤患者无需调整剂量。因肌酐清除率≤20ml/min的患者的数据有限，因此这些患者用药时应谨慎。

(三)适用人群

成人。儿童不推荐使用，妊娠期、哺乳期女性和老人在医生指导下用药。

(四)禁忌

已知对吉非替尼活性物质或任一赋形剂有严重过敏反应者禁用。

(五)副作用

吉非替尼最常见(发生率20%以上)的药物不良反应(ADRs)为腹泻和皮肤反应(包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒)，一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大约10%的患者出现严重的药物不良反应(按照美国国立癌症研究所[NCI]通用毒性评价标准[CTC]3或4级)。因药物不良反应停止治疗的患者有约3%。

(六)注意事项

当考虑吉非替尼用于晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗时，应对所有患者的肿瘤组织进行EGFR突变检测。确定具有EGFR基因敏感突变的患者推荐吉非替尼治疗。如果肿痛标本不可评估，则可使用从血液(血浆)标本中获得的循环肿瘤DNA(ctDNA)。只能使用经论证可用于测定肿瘤或ctDNA的EGFR突变状态的检测方法，检测方法须稳定、可靠并且灵敏，以避免出现假阴性或假阳性的测定结果。

1.间质性肺病

观察到接受吉非替尼治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作，有死亡病例报告。如果患者呼吸道症状恶化，如呼吸困难，咳嗽，发热，应中断吉非替尼治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用吉非替尼，并对患者进行相应的治疗。

2.肝毒性

已观察到肝功能检查异常(包括谷丙转氨酶升高，谷草转氨酶升高，胆红素升高)，偶见有表现为肝炎。已有肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例，因此建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用吉非替尼。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。

3.严重持续的腹泻

当患者出现重度或持续性腹泻、恶心、呕吐或厌食症状时，应告诫其即刻就医，因为这些症状均可能间接引起脱水。这些症状应按临床指征进行处理。

4.消化道穿孔

服用吉非替尼治疗的患者中已有消化道穿孔的报道，涉及的大多数患者本身包含其他已知的风险因素(如同时服用类固醇药物、非甾体类抗炎药;消化道基础疾病、溃房、年龄、吸烟史、穿孔部位的肠道转移肿瘤)。

5.眼部症状

(1)出现任何提示角膜炎的症状或体征(如急性或加重的：眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼部疼痛和/或眼部发红)的患者应立即转诊至眼科专科医生处。

(2)如确诊为溃疡性角膜炎，则应中断吉非替尼治疗;如果症状无缓解，或症状在再次服用吉非替尼时复发，则应考虑永久性终止吉非替尼治疗。

6.大疱性和脱皮性皮肤病

服用吉非替尼治疗的患者有报告发生大疱性病症，包括中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson综合症和多形性红斑。如果患者出现重度大疱性、发疱或脱皮病症，应中断或中止吉非替尼治疗。

7.皮肤毒性

(1)严重皮肤不良反应(NCI CTCAE3级或3级以上)需暂停用药，对皮肤反应进行早期干预有利于吉非替尼的持续治疗。患者用药期间出现皮肤感觉异常、红斑、脱屑、水疱、出血、皲裂、水肿或角化过度应及时就医。

(2)上市后不良反应监测已收到掌跖红肿综合征(手足综合征、手足皮肤反应)报告，患者在用药期间应注意减少皮肤压迫和摩搏，尤其防止对手掌和足底的压迫。

8.其它

在吉非替尼的临床试验中有脑血管事件的报告，但与吉非替尼的关系末确定。没有证据证明接受吉非替尼治疗的成年非小细胞肺癌患者的脑出血风险增高。

9.对驾驶及操纵机器能力的影响

在吉非替尼治疗期间，可出现虚弱的症状，出现这些症状的患者在驾驶或操纵机器时应给予提醒。

(七)治疗效果

一项单臂研究评估了吉非替尼片一线治疗携带EGFR外显子19缺失或L858R置换突变的转移性非小细胞肺癌患者的有效性，研究结果显示，盲法独立中心审查(BICR)和研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率分别为50%和70%，中位缓解持续时间(DOR)分别为6.0个月和8.3个月。

(八)药物相互作用

对人肝微粒体进行的体外试验证实，吉非替尼主要通过肝细胞色素P-450系统的CYP3A4代谢。所以吉非替尼可能会与诱导，抑制或为同一肝药酶代谢的药物发生相互作用。动物研究表明吉非替尼很少有酶诱导作用，体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6。以下列出了与吉非替尼产生或可能产生有临床意义的药物相互作用的药物或药物类别：

1.影响吉非替尼的药物

(1)已证明的相互作用

①抑制CYP3A4的药物

在健康志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑(一种CYP3A4抑制剂)合用，吉非替尼的平均药时曲线下面积(AUC)升高80%。由于药物不良反应与剂量及暴露量相关，该升高可能有临床意义。虽然未进行与其他CYP3A4抑制剂相互作用的研究，但这一类药物如酮康唑、克霉唑、Ritonovir同样可能抑制吉非替尼的代谢。

②升高胃pH值的药物

在一项健康志愿者中进行临床研究，表明与剂量达到能明显持续升高胃pH至≥5的雷尼替丁合用，可使吉非替尼的平均药时曲线下面积降低47%，这可能降低吉非替尼疗效。

③利福平

在健康志愿者中将吉非替尼与利福平(已知的强CYP3A4诱导剂)同时给药，吉非替尼的平均药时曲线下面积比单服时降低83%。

(2)理论上可能有相互作用的药物

①其他CYP3A4诱导剂

诱导CYP3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度，因此与CYP3A4诱导剂(如苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草)合用可降低疗效。

2.吉非替尼对其他药物的作用

(1)已证明的相互作用

①通过CYP2D6代谢的药物

吉非替尼与其他由CYP2D6代谢的药物[如美托洛尔(一种CYP2D6酶底物)]同服，可能会升高后者的血药浓度。

(2)理论上可能有相互作用的药物

①华法林

虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究，在一些服用华法林的患者中报告了凝血功能检测的国际标准化比值(INR)增高和/或出血事件。服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或凝血功能检测的国际标准化比值的改变。

②长春瑞滨

在II期临床研究中，将吉非替尼与长春瑞滨同时服用，显示吉非替尼可能会加剧长春瑞滨引起的中性粒细胞减少作用。

(九)储存条件

吉非替尼片应在30℃以下保存。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。