伏立康唑片(Vfend)是一种广谱的三唑类抗真菌药，可用于多种真菌感染。目前伏立康唑片已在在国内上市，并且已经纳入医保，本文就伏立康唑片的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效和储存条件等进行了详细说明。

(一)适应症

1.伏立康唑片(Vfend)是一种广谱的三唑类抗真菌药，适用于治疗成人和2岁及2岁以上儿童患者的下列真菌感染：

(1)侵袭性曲霉病

(2)非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症

(3)对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)

(4)由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染

2.伏立康唑片主要用于进展性、可能威胁生命的真菌感染患者的治疗。

3.预防接受异基因造血干细胞移植(HSCT)的高危患者的侵袭性真菌感染。

伏立康唑片

(二)用法用量

1.剂量的一般考虑

伏立康唑薄膜衣片应至少在饭前1小时或者饭后1小时后服用。在使用伏立康唑片治疗前或治疗期间应监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱应予以纠正。

(1)成人

①无论是静脉滴注还是口服给药，第一天均应给予首次负荷剂量，以使其血药浓度接近于稳态浓度。由于口服制剂的生物利用度很高(96%)，在有临床指征时口服和静脉滴注两种给药方法可以互换。

②伏立康唑片另有规格为200mg注射用无菌粉末和40mg/ml干混悬剂。

2.推荐剂量及其调整和治疗持续时间

(1)成人及青少年(12～14岁且体重≥50kg;15～17岁者)的推荐剂量

成人及青少年(12～14岁且体重≥50kg;15～17岁者)的推荐剂量见表1。

表1.成人及青少年(12～14岁且体重≥50kg;15～17岁者)的推荐剂量

*适用于15岁或以上患者

(2)治疗持续时间

①治疗持续时间视患者用药后的临床疗效及微生物学检测结果而定，谨慎选择合理治疗时间。

②静脉用药的疗程不宜超过6个月。对于6个月以上的长期治疗，应仔细权衡获益与风险。

(3)剂量调整(成人)

①在使用伏立康唑片治疗过程中，医生应当严密监测其潜在的不良反应，并根据患者具体情况及时调整药物剂量。

②如果患者治疗反应欠佳，口服给药的维持剂量可以增加到每日2次，每次300mg;体重<40kg的患者，剂量调整为每日2次，每次150mg。

③如果患者不能耐受上述较高的剂量，口服给药的维持剂量可以每次减50mg，逐渐减到每日2次，每次200mg(体重<40kg的患者，减到每日2次，每次100mg)。

④如果用于预防，请参见下文。

(4)2岁～<12岁以下的儿童和轻体重青少年(12～14岁且体重<50kg者)

应按儿童剂量服用伏立康唑片，因为与成人相比，这些青少年的伏立康唑片代谢方式与儿童更相似。推荐的用药方案见表2。

表2.2岁～<12岁以下的儿童和轻体重青少年(12～14岁且体重<50kg者)的推荐剂量

备注：基于112例2岁～<12岁免疫缺陷儿童患者和26例12岁～<17岁免疫缺陷青少年患者的群体药代动力学分析结果。

①建议通过静脉滴注疗法开始治疗，并且只在取得明显临床改善时才考虑口服疗法。请注意，8mg/kg静脉滴注时伏立康唑片暴露量大约是9mg/kg口服时伏立康唑片暴露量的两倍。

②儿童的推荐剂量是基于干混悬剂的研究。尚未在儿童中进行口服混悬剂和片剂的生物等效性研究。考虑到儿童患者的胃肠通过时间可能较短，片剂在儿童的吸收可能与成人患者不同。因此建议2～<12岁的儿童患者采用口服干混悬剂配方。

③对于所有其他青少年(12～14岁且体重≥50kg;15～17岁任何体重)，伏立康唑片应按成人剂量给药。

(5)剂量调整[儿童(2～<12岁)和轻体重青少年(12～14岁且<50kg)]

①如果患者反应欠佳，可按照1mg/kg增加剂量(如果最初使用的最大口服剂量为350mg时增幅为50mg)。如果患者无法耐受治疗，则按照1mg/kg降低剂量(如果最初使用的最大口服剂量为350mg时降幅为50mg)。

②尚未对肝功能或肾功能不全的2～<12岁儿童患者应用伏立康唑片进行研究。

(6)成人及儿童中的预防

预防应当从移植当天开始且预防用药天数最长可为100天。应根据侵袭性真菌感染(IFI)的发生风险尽可能缩短预防用药天数(根据中性粒细胞减少或免疫抑制确定)。只有当免疫抑制或移植物抗宿主病(GvHD)持续时，移植后的最长预防用药天数才可持续至180天。

①剂量

在各年龄组中推荐的预防给药方案与治疗给药方案相同。请参见上面的治疗给药方案表格。

②预防持续时间

尚未在临床试验中对伏立康唑片使用时间超过180天的安全性和疗效进行充分的研究。对于180天(6个月)以上的伏立康唑片预防使用，需仔细评估效益与风险平衡。

(7)以下内容同时适用于治疗和预防

①剂量调整

对于预防使用，当缺乏疗效或发生治疗相关不良事件时，不建议调整剂量。如果发生治疗相关不良事件，则必须考虑停用伏立康唑片以及使用替代抗真菌药物。

②合并用药时的剂量调整

1)与苯妥英合用时，建议伏立康唑片的口服维持剂量从每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次400mg(体重<40kg的患者，剂量从每日2次，每次100mg增加到每日2次，每次200mg)。

2)伏立康唑片应避免与利福布汀合用。如果必须联合使用时，建议伏立康唑片的口服维持剂量从每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次350mg(体重<40kg的患者，剂量从每日2次，每次100mg增加到每日2次，每次200mg)。

3)与依非韦伦合用时：如伏立康唑片的维持剂量增加至每12小时400mg而依非韦伦的剂量减少50%，即减少到300mg每日1次时，伏立康唑片可与依非韦伦联合使用。停用伏立康唑片治疗的时候，依非韦伦应当恢复到最初的剂量。

3.老年人

老年人应用伏立康唑片时无需调整剂量。

4.肾功能损害

(1)肾功能损害对伏立康唑片口服给药的药代动力学没有影响，因此轻度至重度肾功能损害者应用伏立康唑片均无需调整剂量。

(2)伏立康唑片可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4小时的血液透析仅能清除少许药物，无需调整剂量。

5.肝功能损害

(1)轻度至中度肝硬化患者(Child-PughA和B)伏立康唑片的负荷剂量不变，但维持剂量减半。

(2)目前尚无伏立康唑片应用于重度慢性肝硬化患者(Child-PughC)的研究。

(3)伏立康唑片治疗肝功检查异常患者[天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(AP)异常或总胆红素高于正常上限5倍以上]的安全性数据非常有限。

(4)有报道伏立康唑片与肝功能检查异常增高和肝损伤临床体征有关，如黄疸，因此严重肝功能损害者应用伏立康唑片时必须权衡利弊。

(5)肝功能损害者应用伏立康唑片时必须密切监测药物的毒性反应。

6.儿童用药

尚未在2岁以下儿童患者中评估伏立康唑片的安全性和有效性。

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，以及老人和儿童患者在医生指导下用药。

(四)禁忌

1.伏立康唑片禁用于对其活性成份或其赋形剂过敏者。

2.伏立康唑片禁止与CYP3A4底物联合使用，包括特非那汀、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁和伊伐布雷定等。因为伏立康唑片可使上述药物的血药浓度增高，导致QT间期延长，并且偶见尖端扭转性室性心动过速。

3.伏立康唑片禁止与西罗莫司联合使用，伏立康唑片可显著增加西罗莫司的血药浓度，因此禁止这两种药物合用。

4.伏立康唑片禁止与利福平、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草联合使用。这些药物可能会显著降低伏立康唑片的血药浓度，因此伏立康唑片禁止与这些药物合用。

5.伏立康唑片禁止以标准剂量与每次400mg(每日一次)及更高剂量的依非韦伦合用，因为健康受试者同时应用此剂量的依非韦伦与伏立康唑片，伏立康唑片的血药浓度显著降低。伏立康唑片也能显著增加依非韦伦的血药浓度。

6.伏立康唑片禁止与高剂量的利托那韦(每次400mg及以上，每日2次)联合使用。健康受试者同时应用此剂量的利托那韦与伏立康唑片，伏立康唑片的血药浓度显著降低。

7.伏立康唑片禁止与麦角生物碱类药物联合使用包括麦角胺、二氢麦角胺等。麦角生物碱类药物为CYP3A4的底物，二者合用后麦角类药物的血药浓度可能会增高而导致麦角中毒。

8.伏立康唑片禁止与CYP3A4底物纳洛昔醇(Naloxegol)合用，因为伏立康唑片可能会增加纳洛昔醇的血药浓度，这可能会引起阿片类药物戒断综合征。

9.伏立康唑片禁止与托伐普坦合用，因为作为强效CYP3A4抑制剂，伏立康唑片可能会显著增加托伐普坦的血药浓度，并增加不良反应风险。

10.伏立康唑片禁止与鲁拉西酮合用，因为可能会显著增加鲁拉西酮暴露量，进而可能引发严重不良反应。

11.伏立康唑片禁止在开始使用维奈托克时和维奈托克剂量增加阶段与其合用，因为伏立康唑片可能会显著增加维奈托克的血药浓度并增加肿瘤溶解综合征的风险。

(五)副作用

伏立康唑片不良反应的严重程度一般为轻到中度，最常见报告的不良反应是视觉损害、发热、皮疹、呕吐、恶心、腹泻、头痛、外周水肿、肝功能检查异常、呼吸窘迫和腹痛。

(六)注意事项

1.过敏反应

已知对其他唑类药物过敏者慎用伏立康唑片。

2.心血管系统

(1)伏立康唑片与QTc间期延长有关，已有报道极少数使用伏立康唑片的患者发生了尖端扭转型室性心动过速。这些患者通常伴有一些危险因素，例如曾经接受过具有心脏毒性的化疗药物、心肌病、低钾血症或同时使用其他可能会诱发尖端扭转型室性心动过速的药物。因此在伴有心律失常危险因素的患者中需慎用伏立康唑片，例如：

①先天性或获得性QTc间期延长

②心肌病，特别是目前存在心力衰竭者

③窦性心动过缓

④有症状的心律失常

⑤同时使用已知能延长QTc间期的药物

(2)在使用伏立康唑片治疗前或治疗期间应当监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱则应纠正。

3.肝毒性

在临床研究中，伏立康唑片治疗组中有严重的肝脏反应(包括肝炎，胆汁瘀积和致死性的暴发性肝衰竭)。肝脏反应的病例主要发生在伴有严重基础疾病(主要为恶性血液病)的患者中，一过性肝脏反应，包括肝炎和黄疸，可以发生在无其他确定危险因素的患者中。通常停药后肝功能异常即能好转。

4.监测肝功能

(1)患者接受伏立康唑片治疗时必须仔细监测肝毒性。临床监测应包括在开始伏立康唑片治疗时进行肝功能实验室检查[特别是天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)]并且第一个月内至少每周检查一次。治疗时间应该越短越好，但在根据效益-风险评估后治疗继续的情况下，如果肝功检查未见改变，检查频率可以降为每月一次。患者在治疗初以及在治疗中发生肝功能异常时均必须常规监测肝功能，以防发生更严重的肝脏损害。监测应包括肝功能的实验室评价(特别是肝功能检查和胆红素)。

(2)如果肝功检查发现指标显著升高，除非医生评估患者的效益-风险后认为应该继续用药，否则均应该停用伏立康唑片。

(3)在儿童和成年人中均需进行肝功能监测。

5.视觉障碍

疗程超过28天时伏立康唑片对视觉功能的影响尚不清楚。有报道应用伏立康唑片时发生视觉不良反应，包括视物模糊，视神经炎和视神经乳头水肿。如果连续治疗超过28天，需监测视觉功能，包括视敏度、视野以及色觉。

6.肾脏不良反应

有报道重症患者应用伏立康唑片时可能发生急性肾衰竭。接受伏立康唑片治疗的患者有可能也同时合用具有肾毒性的药物或合并造成肾功能减退的其它疾病。

7.监测肾功能

应用伏立康唑片时需要监测肾功能，其中包括实验室检查，特别是血肌酐值。

8.监测胰腺功能

具有急性胰腺炎高危因素(如最近接受过化疗，造血干细胞移植)的患者，尤其是儿童，在接受伏立康唑片治疗期间应密切监测胰腺功能。在这种临床情况下可以考虑监测血清淀粉酶或脂肪酶。

9.严重皮肤不良反应

在治疗中有可能发生危及生命的严重皮肤不良反应(SCARs)，包括史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解症(TEN)、药物反应伴噬酸性粒细胞增多和全身性症状(DRESS)。如果患者出现皮疹，则需严密观察。若皮损加重，必须停药。

10.光毒性

伏立康唑片与光毒性有关，包括雀斑、雀斑样痣、光化性角化病和假性卟啉症等反应。已经观察到合用甲氨蝶呤[一种与紫外线(UV)再激活相关的药物]时增加皮肤毒性的风险，在与紫外线再激活相关的其他药物中也可能观察到该风险。建议所有患者(包括儿童)在伏立康唑片治疗期间避免日光直射，并且适当使用防护服和有高防晒因子(SPF)的防晒霜等措施。

11.肾上腺事件

(1)在接受唑类药物(包括伏立康唑片)治疗的患者中曾报告可逆性肾上腺功能不全病例。在使用唑类药物合用或不合用皮质类固醇的患者中已有肾上腺功能不全的报道。在使用唑类药物而未合用皮质类固醇的患者中，肾上腺功能不全与唑类药物直接抑制类固醇生成有关。在使用皮质类固醇的患者中，伏立康唑片可抑制这些药物的CYP3A4代谢，这可能导致皮质类固醇过量和肾上腺抑制。在同时使用伏立康唑片和皮质类固醇的患者中，也已有库欣综合征伴随或不伴随继发肾上腺功能不全的报道。

(2)对于接受伏立康唑片和皮质类固醇(包括吸入性皮质类固醇，例如布地奈德和鼻内皮质类固醇)长期治疗的患者，应在治疗期间和停用伏立康唑片时密切监测肾上腺皮质功能障碍。如果出现库欣综合征或肾上腺功能不全的体征和症状，应指示患者立即就医。

12.长期治疗

对于180天(6个月)以上的长期暴露(治疗或预防)，需仔细评估效益与风险平衡，因此医生应该考虑是否有必要限制伏立康唑片的暴露量。已有长期使用伏立康唑片发生以下严重不良事件的报道：

(1)在一些有光毒性反应的患者中，已有伏立康唑片长期治疗患者发生皮肤鳞状细胞癌(SCC)(包括皮肤原位SCC或鲍温病)的报道。如果患者发生光毒性反应，咨询多科室意见后应该考虑停用伏立康唑片和使用替代抗真菌药物，并将患者转诊至皮肤科。为了对癌前病变进行早期诊断和管理，有光毒性相关病变发生却继续使用伏立康唑片的情况下，需系统性和定期进行皮肤病变评估。如果确诊癌前病变或者皮肤鳞状细胞癌，应停用伏立康唑片。

(2)在移植病人中，已有非感染性骨膜炎合并氟化物和碱性磷酸酶升高的报道。如果患者出现与氟中毒或骨膜炎表现一致的骨骼疼痛和影像学表现，应在咨询多科建议后停用伏立康唑片。

13.儿童用药

(1)伏立康唑片在2岁以下儿童中的安全性和有效性尚未建立。伏立康唑片适用于年龄≥2岁的儿童患者。观察到儿童人群中的肝酶升高频率更高。儿童和成年人均需监测肝功能。吸收不良和体重特别低的2岁～<12岁儿童患者中，口服生物利用度有限。这种情况下，建议静脉应用伏立康唑片。

(2)儿童人群中的光毒性反应频率更高。由于已有其会向鳞状细胞癌发展的报告，因此必须对该患者人群采取严格的光保护措施。对于出现光老化损伤(例如雀斑样痣或雀斑)的儿童，建议避免阳光照射并进行皮肤病学随访(即使在停止治疗后)。

14.预防

如果发生治疗相关不良事件(肝脏毒性、光毒性及鳞状细胞癌等严重皮肤反应、严重或长期视觉障碍和骨膜炎)，则必须考虑停用伏立康唑片并使用替代抗真菌药物。

15.苯妥英(CYP2C9底物和强CYP450诱导剂)

伏立康唑片应尽量避免与苯妥英合用，权衡利弊后必须同时应用时，建议密切监测苯妥英的浓度。

16.依非韦伦(CYP450诱导剂;CYP3A4抑制剂和底物)

伏立康唑片与依非韦伦合用时，伏立康唑片的剂量应当每12小时增加400mg，而依非韦伦的剂量应当每24小时减少300mg。

17.格拉吉布(CYP3A4底物)

与伏立康唑片合用时会使格拉吉布(Glasdegib)的血药浓度升高并增加QTc延长的风险。如果不能避免合用，建议经常进行心电图(ECG)监测。

18.酪氨酸激酶抑制剂(CYP3A4底物)

伏立康唑片与经CYP3A4代谢的酪氨酸激酶抑制剂合用时，会导致酪氨酸激酶抑制剂的血药浓度升高和不良反应风险的增加。如果不能避免合用，建议减少酪氨酸激酶抑制剂的剂量并进行密切的临床监测。

19.利福布汀(强CYP450诱导剂)

两者合用时需密切监测全血细胞计数以及利福布汀的不良反应。除非利大于弊，否则应避免同时应用这两种药物。

20.利托那韦(强CYP450诱导剂;CYP3A4抑制剂和底物)

伏立康唑片应当避免与低剂量利托那韦(100mg每日2次)合用，除非患者的利益/风险评估证明应该使用伏立康唑片。

21.依维莫司(CYP3A4底物、P-gp底物)

不推荐伏立康唑片和依维莫司联合使用，因为伏立康唑片预期会显著增加依维莫司的药物浓度，目前由于数据不足，尚无针对联合使用情况下的剂量推荐。

22.美沙酮(CYP3A4底物)

当与伏立康唑片合用时，需要密切监测美沙酮的不良反应和毒性，包括QTc间期延长，因为与伏立康唑片合用时，美沙酮的血药浓度会升高，可能需要降低美沙酮剂量。

23.短效阿片类药物(CYP3A4底物)

与伏立康唑片合用时，应考虑减少阿芬太尼、芬太尼和其它与阿芬太尼结构类似并且通过CYP3A4代谢的短效阿片类药物(如舒芬太尼)的剂量。有必要密切监测阿片类药物相关的不良反应(包括延长其呼吸监护期)。

24.长效阿片类药物(CYP3A4底物)

与伏立康唑片合用时，应考虑降低羟考酮和其他通过CYP3A4代谢的长效阿片类药物(如氢可酮)的剂量，并密切监测阿片类药物相关的不良反应。

25.氟康唑(CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4抑制剂)

在使用氟康唑后接着使用伏立康唑片时，建议监测伏立康唑片相关的不良反应。

26.辅料

(1)乳糖

伏立康唑片含有乳糖成分，罕见的、先天性的半乳糖不能耐受者、全乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障碍者不宜应用伏立康唑片。

(2)钠

伏立康唑片每片含有不足1mmol的钠(23mg)，应告知低钠饮食的患者，伏立康唑片基本上“无钠”。

27.对驾驶和操作机器能力的影响

伏立康唑片对驾驶和操作机器的能力可能有一定影响。伏立康唑片可能会引起一过性的、可逆性的视觉改变，包括视物模糊、视觉改变、视觉增强和/或畏光。患者出现上述症状时必须避免从事有危险的工作，例如驾驶或操作机器。

28.胚胎-胎儿毒性

伏立康唑片应用于孕妇时可导致胎儿损害。如在孕期使用伏立康唑片，或在用药期间怀孕，应告知患者伏立康唑片对胎儿的潜在危险。

29.实验室检查

(1)使用伏立康唑片前应纠正电解质紊乱，包括低钾血症、低镁血症和低钙血症。

(2)患者处理应当包括实验室评价肾功能(尤其是血清肌酐)和肝功能(尤其是肝功能检查和胆红素)。

(七)治疗效果

在一项研究中，比较了伏立康唑片和两性霉素B在预后差的急性曲霉菌病患者中的临床疗效，结果显示，伏立康唑片治疗组和两性霉素B对照组的总有效率分别为53%和31%，并且伏立康唑片治疗组第84天生存率显著高于两性霉素B对照组。接受伏立康唑片治疗的患者在死亡时间和因毒性停药的时间方面均有显著优势，这项研究证实经伏立康唑片治疗后急性曲霉菌病患者获得了良好效果。

(八)药物相互作用

1.以下为伏立康唑片与其他药物的相互作用和其他类型的相互作用：

(1)伏立康唑片通过细胞色素P450同工酶代谢，并抑制细胞色素P450同工酶的活性，包括CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4。这些同工酶的抑制剂或诱导剂可能分别增高或降低伏立康唑片的血药浓度，因此伏立康唑片可能会增高通过CYP450同工酶代谢的物质的血药浓度，尤其是通过CYP3A4代谢的物质，因为伏立康唑片是一种强效CYP3A4抑制剂，但药-时曲线下面积(AUC)的增加具有底物依赖性。

(2)除非特别注明，药物相互作用的研究在健康成年男性志愿者中进行。采用多剂量的给药方法，每次口服200mg，每日2次，直到达到稳态浓度。这些研究结果对于其他人群和其他给药途径亦有参考意义。

(3)正在使用能使QTc间期延长的其他药物者需慎用伏立康唑片。与伏立康唑片合用时，通过CYP3A4同功酶代谢的药物，如部分抗组胺药、奎尼丁、西沙比利、匹莫齐特和伊伐布雷定等，血药浓度可能会增高，因此禁止这两种药物合用。药物相互作用内容较多，详情请参考2023.10版伏立康唑片说明书，或点击免费在线咨询客服索要说明书。

(九)储存条件

伏立康唑片应保持密闭，在室温下保存。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。