阿特珠单抗（Atezolizumab）是一种免疫治疗药物，于2016年5月18日获得FDA的批准上市。该药物可以用于接受过EGFR或ALK靶向治疗后疾病进展的转移非小细胞肺癌患者或没有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的转移性非鳞状非小细胞肺癌成年患者。阿特珠单抗的获批上市为这些疾病的治疗提供了新的希望，为患者提供了更多的选择和改善生存率的机会。目前也已在国内上市，但未进医保，本文就阿特珠单抗的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.非小细胞肺癌

(1)阿特珠单抗单独用药

①适用于II至IIIA期成年患者的切除术和基于铂的化疗后的辅助治疗非小细胞肺癌，其肿瘤在≥1%的肿瘤细胞上有PD-L1表达。

②适用于肿瘤具有高PD-L1表达(PD-L1染色≥50%)的肿瘤细胞或PD-L1染色的肿瘤浸润免疫细胞覆盖≥10%的肿瘤面积的转移性非小细胞肺癌成年患者的一线治疗，并且经FDA批准的测试所确定，没有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变。

③适用于治疗在含铂化疗期间或之后出现疾病进展的转移性非小细胞肺癌成年患者。患有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的患者在接受阿特珠单抗治疗之前，并在FDA批准的携带这些畸变的非小细胞肺癌治疗中出现疾病进展。

(2)阿特珠单抗与贝伐单抗、紫杉醇和卡铂联合用药

适用于没有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的转移性非鳞状非小细胞肺癌成年患者。

(3)阿特珠单抗与紫杉醇蛋白结合和卡铂联合用药

适用于无EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的转移性非鳞状非小细胞肺癌成年患者的一线治疗。

2.小细胞肺癌

阿特珠单抗与卡铂和依托泊苷联合应用，适用于成年晚期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者的一线治疗。

3.肝细胞癌

阿特珠单抗与贝伐单抗联合用于治疗既往未接受过全身治疗的不可切除或转移性肝细胞癌(HCC)的成人患者。

4.黑色素瘤

阿特珠单抗与卡比替尼和维莫非尼联合用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤的成人患者。

5.肺泡软组织肉瘤

阿特珠单抗单独用药，适用于2岁及以上的成人和儿童不可切除或转移性肺泡软组织肉瘤(ASPS)。

阿特珠单抗

(二)用法用量

1.非小细胞肺癌和黑色素瘤患者的治疗选择

根据肿瘤细胞上PD-L1的表达，II期至IIIA期非小细胞肺癌患者，可选择阿特珠单抗单独用药进行治疗。

根据PD-L1在肿瘤细胞或肿瘤浸润性免疫细胞上的表达情况，一线转移性非小细胞肺癌患者可选择阿特珠单抗单独用药进行治疗。

在确认存在BRAF V600突变后，不可切除或转移性黑色素瘤患者，可选择使用阿特珠单抗联合卡比替尼和维莫非尼用药进行治疗。

2.推荐剂量

阿特珠单抗单药静脉给药的推荐剂量见表1。

表1阿特珠单抗单药推荐剂量

*60分钟静脉输注。如果第一次输液可以耐受，随后的所有输液均可在30分钟内完成。

阿特珠单抗联合其他治疗药物的推荐静脉注射剂量见表2。参考每种治疗药物与阿特珠单抗联合使用的处方信息，以获得适当的推荐剂量信息。

表2阿特珠单抗与其他治疗药物联用的推荐剂量

60分钟静脉输注。如果第一次输液可以耐受，随后的所有输液都可在30分钟内完成。

3.不良反应的剂量调整

不建议减少阿特珠单抗的剂量。一般来说，对于严重的(3级)免疫介导的不良反应，可暂缓使用阿特珠单抗。

对于危及生命的(4级)免疫介导的不良反应、复发性严重(3级)免疫介导的反应、需要全身免疫抑制治疗、或开始类固醇治疗的12周内无法将皮质类固醇剂量减少到每天10mg或更少的泼尼松或同等剂量的情况下，永久停药。

表3总结了与这些一般指导原则不同的不良反应的剂量调整。

表3针对不良反应的建议剂量调整

a基于不良事件通用术语标准(CTCAE)第4版

b皮质类固醇减量后，病情完全或部分缓解(0至1级)的患者可继续使用。如果在开始使用类固醇的12周内病情没有完全或部分缓解，或在开始使用类固醇的12周内无法将泼尼松减少到每天10mg或更少(或同等剂量)，则永久停用类固醇。

4.用药前准备和用药管理

(1)用药准备

溶液和容器允许的情况下，在给药前应目视检查药品的颗粒物质和变色情况。如果溶液混浊、变色或观察到可见颗粒，请丢弃药瓶。不要摇晃药瓶。

应按以下步骤配制输注溶液：

•根据处方剂量选择合适的小瓶。

•使用无菌针头和注射器从小瓶中取出所需阿特珠单抗的量。

•在含有0.9%氯化钠注射液的聚氯乙烯(PVC)，聚乙烯(PE)或聚烯烃(PO)输液袋中稀释药液，使之最终浓度在3.2mg/mL至16.8mg/mL之间。

•用0.9%氯化钠注射液稀释，USP。

•轻轻倒置混合稀释溶液，不要摇晃。

•丢弃使用过的或空的阿特珠单抗小瓶。

(2)输注液的储存

本产品不含防腐剂。

备好药后立即给药。如果稀释后的阿特珠单抗输注液不立即使用，则应将溶液储存在：

•从配制时起在室温下保存不应超过6小时。这包括输注液在输液袋中的室温储存和输注液的给药时间。

•从制备时起在2°C至8°C下冷藏不超过24小时。

不可冻结。

不可摇晃。

(3)用药管理

在60分钟内通过静脉输注管路进行首次输注，无论是否使用无菌、无热原、低蛋白结合在线过滤器(孔径为0.2–0.22微米)。如果第一次输注患者可以耐受，则随后的全部输注可以在30分钟内进行。

不要通过同一静脉线路同时给药。

不要以静脉推注或推注的方式给药。

(三)适用人群

成人。儿童、哺乳期妇女及年老体弱者应在医生指导下使用

(四)禁忌

尚不明确。

(五)副作用

阿特珠单抗单独用药最常见的不良反应(≥20%)是疲劳/乏力、食欲下降、恶心、咳嗽和呼吸困难。

阿特珠单抗联合其他抗肿瘤药物治疗非小细胞肺癌和小细胞肺癌患者最常见的不良反应(≥20%)为疲劳/乏力、恶心、脱发、便秘、腹泻和食欲下降。

阿特珠单抗联合贝伐单抗治疗肝癌患者最常见的不良反应(≥20%)是高血压、疲劳和蛋白尿。

阿特珠单抗与卡比替尼和维莫非尼联合用药治疗黑色素瘤患者最常见的不良反应(≥20%)为皮疹、肌肉骨骼疼痛、疲劳、肝毒性、发热、恶心、瘙痒、水肿、口腔炎、甲状腺功能减退和光敏反应。

(六)注意事项

1.严重和致命的免疫介导不良反应

阿特珠单抗是一种单克隆抗体，他通过阻断PD-1/PD-L1通路，从而消除对免疫反应的抑制，可能破坏外周耐受性并诱导免疫介导的不良反应。免疫介导的不良反应，可能是严重的或致命的，也可以发生在任何器官系统或组织。免疫介导的不良反应可在开始使用PD1/PD-L1阻断抗体后的任何时间发生。免疫介导的不良反应通常在PD-1/PD-L1阻断抗体治疗期间出现，但在停止使用PD-1/PD-L1阻断抗体后也可能出现免疫介导的不良反应。

早期识别和管理免疫介导的不良反应对于确保PD-1/PD-L1阻断抗体的安全使用至关重要。密切监测患者的症状和体征，这些症状和体征可能是潜在免疫介导不良反应的临床表现。

在基线和治疗期间定期评估肝酶、肌酐和甲状腺功能。在疑似免疫介导不良反应的病例中，开始适当的检查以排除其他病因，包括感染。及时进行医疗管理，包括适当的专科会诊。

根据严重程度，暂停或永久停用阿特珠单抗。一般来说，如果阿特珠单抗需要中断或停药，则给予全身皮质类固醇治疗(1-2mg/kg/天强的松或同等药物)，直到改善至1级或更低。当改善到1级或更低时，开始皮质类固醇逐渐减少，并持续减少至少1个月。在皮质类固醇治疗不能控制免疫介导不良反应的患者中，考虑使用其他全身性免疫抑制剂。

下列是不一定需要使用全身性类固醇的不良反应的毒性处理指南：

(1)免疫介导性肺炎

阿特珠单抗可引起免疫介导性肺炎，先前接受过胸部放射治疗的患者肺炎的发病率更高。

(2)免疫介导性结肠炎

阿特珠单抗可引起免疫介导性结肠炎，结肠炎可表现为腹泻、腹痛和下消化道出血。巨细胞病毒(CMV)感染/再激活在糖皮质激素难治性免疫介导性结肠炎患者中已有报道。在皮质类固醇难治性结肠炎的病例中，考虑重复感染性检查以排除其他病因。

(3)免疫介导性肝炎

阿特珠单抗可引起免疫介导性肝炎。

(4)免疫介导性内分泌病

①肾上腺功能不全

阿特珠单抗可引起原发性或继发性肾上腺功能不全。对于2级或以上的肾上腺功能不全，开始对症治疗，包括临床指征的激素替代。根据严重程度，暂停或永久停用阿特珠单抗。

②下垂体炎

阿特珠单抗可引起免疫介导性垂体炎。垂体炎可表现为与肿块效应相关的急性症状，如头痛、畏光或视野割伤。垂体炎可引起垂体功能减退，可根据临床指示启动激素替代。根据严重程度，暂停或永久停用阿特珠单抗。

③甲状腺疾病

阿特珠单抗可引起免疫介导的甲状腺疾病。甲状腺炎可伴有或不伴有内分泌病变。甲状腺功能亢进可继发甲状腺功能减退。针对甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症，根据临床指示进行激素替代治疗。根据严重程度，暂停或永久停用阿特珠单抗。

④甲状腺炎

接受阿特珠单抗单独给药治疗的患者中有0.2%的概率发生甲状腺炎，包括2级不良反应(<0.1%)。

⑤甲状腺机能亢进

⑥甲状腺功能减退、甲状腺功能不足

⑦1型糖尿病，可伴有糖尿病酮症酸中毒

监测患者是否有高血糖或其他糖尿病体征和症状。根据临床需要开始胰岛素治疗。根据严重程度，暂停或永久停用阿特珠单抗。

(5)免疫介导的肾炎伴肾功能不全

(6)免疫介导的皮肤不良反应

阿特珠单抗可引起免疫介导的皮疹或皮炎。PD-1/PD-L1阻断抗体可发生剥脱性皮炎，包括史提芬强生症候群、药物超敏反应综合征和中毒性表皮坏死松解症(TEN)。局部润肤剂和/或局部皮质类固醇可能足以治疗轻度至中度非剥脱性皮疹。根据严重程度，暂停或永久停用阿特珠单抗。

(7)其他免疫介导的不良反应

以下具有临床意义的免疫介导不良反应发生在接受阿特珠单抗治疗或正在接受阿特珠单抗治疗的患者中，发生率<1%(除非另有说明)。

使用其他PD-1/PD-L1阻断抗体。其中一些不良反应报告了严重或致命的病例。

心脏/血管：心肌炎、心包炎、血管炎。

神经系统：脑膜炎、脑炎、脊髓炎和脱髓鞘、重症肌无力综合征/重症肌无力(包括加重)、格林-巴利综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病。

眼部：可发生葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎症毒性。有些病例可伴有视网膜脱离。可能出现不同程度的视力损害，包括失明。如果葡萄膜炎合并其他免疫介导的不良反应，考虑ogt小柳原田综合征，可能需要全身性类固醇治疗以降低永久性视力丧失的风险。

胃肠道：胰腺炎包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高，胃炎，十二指肠炎。

肌肉骨骼和结缔组织：肌炎/多肌炎、横纹肌溶解及相关后遗症，包括肾衰竭、关节炎、风湿性多肌痛。

内分泌：甲状旁腺机能减退。

其他(血液学/免疫)：溶血性贫血、再生障碍性贫血、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、全身炎症反应综合征、组织细胞坏死性淋巴结炎(池池淋巴结炎)、结节病、免疫性血小板减少性紫癜、实体器官移植排斥反应

2.输注相关反应

阿特珠单抗可引起严重或危及生命的输液相关反应。监测输液相关反应的体征和症状。根据严重程度，中断、减缓或永久停用阿特珠单抗。对于1级或2级输注相关反应，考虑在后续剂量中使用预用药。

3.PD-1/PD-L1抑制剂后同种异体造血干细胞移植的并发症

在接受PD-1/PD-L1阻断抗体治疗之前或之后接受同种异体造血干细胞移植(HSCT)的患者可能发生致命和其他严重并发症。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病(GVHD)、急性移植物抗宿主病(GVHD)、慢性移植物抗宿主病(GVHD)、低强度调节后的肝静脉闭塞病(VOD)和需要类固醇的发热综合征(没有确定的感染原因)。尽管在PD-1/PD-L1阻断和异体造血干细胞移植之间进行干预治疗，这些并发症仍可能发生。

密切跟踪患者是否有移植相关并发症，并及时干预。应考虑在同种异体造血干细胞移植之前或之后使用PD-1/PD-L1阻断抗体治疗的利弊。

4.胎儿毒性

根据其作用机制，孕妇服用阿特珠单抗可能会对胎儿造成伤害。目前尚无关于孕妇使用阿特珠单抗的数据。

动物研究表明，抑制PD-L1/PD-1通路可导致发育中的胎儿发生免疫相关排斥反应的风险增加，从而导致胎儿死亡。

在使用阿特珠单抗之前，应确认有生殖潜力的女性的怀孕状况，应告知女性生殖潜能对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性在使用阿特珠单抗治疗期间以及在最后一次给药后至少5个月内使用有效的避孕措施。

(七) 治疗效果

阿特珠单抗用于一线治疗PD-L1选择的非小细胞肺癌患者的效果

试验过程：一项随机、开放标签的3期试验，受试者为转移性非鳞状或鳞状非小细胞肺癌患者，这些患者既往未接受过化疗，并且至少1%的肿瘤上有PD-L1表达。患者按照1:1的比例分配接受阿特珠单抗或化疗。根据意向治疗人群中肿瘤为EGFR突变或ALK易位野生型的患者的PD-L1表达状态，对总生存期进行分层测试。

试验结果：总共有572名患者入组。在EGFR和ALK患者亚组中PD-L1表达最高的野生型肿瘤(205名患者)中，阿特珠单抗组的中位总生存期比化疗组长7.1个月。在所有可评估安全性的患者中，阿替利珠单抗组和化疗组90.2%和94.7%的患者发生不良事件;各组中30.1%和52.5%的患者发生3级或4级不良事件。

试验结论：在PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者中，无论组织学类型如何，阿特珠单抗治疗比铂类化疗患者的总生存期显着延长。

(八)药物相互作用

尚不明确。

(九)储存条件

阿特珠单抗注射剂是一种无菌、无防腐剂、无色至微黄色的静脉输液溶液，包装为纸盒，内含1200mg/20ml单剂量瓶。

在2°C至8°C的原始包装中冷藏，避光、不可冷冻、不可摇晃。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。