在医学领域，治疗性蛋白质的递送为多种疾病的治疗带来了希望。然而，目前的蛋白质疗法主要集中于单克隆抗体、肽类激素和细胞因子，这些疗法往往通过与细胞表面的受体结合发挥作用，且其递送的有效性和安全性存在显著局限性。特别是在治疗由细胞内特定蛋白缺乏或功能障碍引起的疾病时，现有的蛋白质递送技术面临诸多挑战。

蛋白质递送的三大挑战

成均馆大学药学院教授Dong-Gyu Jo在探讨蛋白质递送的现状时指出，当前蛋白质递送面临的三项主要挑战包括：

1. 免疫反应：注射蛋白质可能引发免疫系统的反应，导致免疫原性效应。这不仅降低了治疗效果，还可能产生严重副作用。

2. 跨越生物屏障的难度：在治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病时，治疗性蛋白质必须能够跨越血脑屏障，而这往往是递送系统面临的最大障碍。

3. 低生物利用度：治疗性蛋白质在到达目标位置之前容易被迅速降解或清除，从而大大限制了其治疗效果。

为应对这些挑战，Dong-Gyu Jo教授及其团队在《科学-转化医学》（*Science Translational Medicine*）期刊上发表了一项创新研究，提出了基于外泌体的蛋白质递送技术——MAPLEX。这项技术在小鼠实验中展示了其有效递送治疗性蛋白质的能力，特别是在治疗阿尔茨海默病方面表现出色。

外泌体：天然的纳米载体

外泌体是由细胞自然分泌的纳米尺寸囊泡，具有穿过生物屏障的天然能力，包括血脑屏障。此外，与合成载体（如脂质纳米颗粒）相比，外泌体引发免疫反应的可能性较低。因此，外泌体作为治疗性生物分子的纳米载体，展现出极大的潜力。

然而，使用外泌体递送蛋白质也存在技术难题：为了将蛋白质装载到外泌体中，需要将货物蛋白与外泌体标记蛋白结合；但在抵达目标位置后，货物蛋白必须与标记蛋白分离，才能顺利进入受体细胞并发挥作用。这一过程的精确控制一直是递送系统设计的难点。

 MAPLEX：创新的光裂解蛋白质递送系统

为了解决上述难题，研究团队设计了一套光裂解系统。具体而言，他们将光裂解蛋白mMaple3融合在货物蛋白与外泌体标记蛋白CD9之间，从而实现了将货物蛋白装载到外泌体中的目标。

在装载时，货物蛋白与CD9处于结合状态，但mMaple3作为光裂解蛋白，可以通过特定波长的光照射裂解。当研究团队在提纯融合蛋白后，通过450纳米的光诱导mMaple3裂解，货物蛋白自然与CD9分离，从外泌体膜释放，最终实现了货物蛋白的细胞内递送。这种精确控制确保了蛋白质在细胞环境中被正确激活和定位，大大提高了蛋白质递送的安全性和有效性。

阿尔茨海默病小鼠模型中的成功应用

在研究中，团队使用MAPLEX技术进行了一项针对阿尔茨海默病的实验。阿尔茨海默病是由β-淀粉样蛋白的积累引起的，而BACE1蛋白是β-淀粉样蛋白生成途径中的关键酶。通过使用MAPLEX技术，研究人员成功将融合蛋白sgBace1-dCas9-D3A递送至小鼠大脑中，并降低了小鼠脑中的Bace1表达水平和β-淀粉样蛋白积累。这一过程显著改善了阿尔茨海默病小鼠的认知和记忆能力，展示了MAPLEX在治疗神经退行性疾病中的潜力。

Dong-Gyu Jo教授对MAPLEX系统的未来前景充满信心。他指出，除了神经退行性疾病外，MAPLEX技术还有望在罕见遗传性疾病中发挥作用，尤其是在需要精确基因调控的治疗中。研究团队还在探索MAPLEX在癌症和自身免疫性疾病中的应用前景，期望通过这一技术平台实现多种疾病的有效治疗。

为了加速MAPLEX的临床转化，研究团队正在寻求合作伙伴，并计划将该系统推广至更广泛的治疗领域。Dong-Gyu Jo教授表示：“我们希望MAPLEX能成为治疗多种疾病的多功能平台，为患者带来新的希望。”