近日，《柳叶刀》发表了一项新的汇总参与者级分析，该分析针对 SELECT、FLOW、STEP-HFpEF 和 STEP-HFpEF DM 随机安慰剂对照试验中射血分数轻度降低或射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 患者。

分析显示，索马鲁肽使心血管 (CV) 死亡或心力衰竭 (HF) 事件恶化的风险降低了 31%，索马鲁肽组患者的发生率为 5.4%，而安慰剂组患者的发生率为 7.5% (HR 0.69；95% CI 0.53-0.89；P=0.0045)。1索马鲁肽还可使 HF 恶化风险降低 41%（2.8% 对比 安慰剂组 4.7%；HR 0.59（95% CI 0.41-0.82），P=0.0019）。1对心血管死亡发生率没有显著影响（索马鲁肽组 3.1% 对比 安慰剂组 3.7%）；HR 0.82（95% CI 0.57-1.16），P=0.25）。1统计分析未根据多重性进行调整，风险比不应用于推断明确的治疗效果。1在美国，索马鲁肽未获准用于降低心力衰竭的预后。

该研究是一项汇总的事后参与者水平分析，研究对象为来自四项随机试验的 3,743 名有 HFpEF 病史的患者，旨在检查每周一次的索马鲁肽（SELECT、STEP-HFpEF、STEP-HFpEF DM 中为 2.4 毫克；FLOW 中为 1.0 毫克）对 HF 事件的影响。1 STEP -HFpEF 计划招募了肥胖相关 HFpEF 的参与者；在 SELECT（患有动脉粥样硬化心血管 (CV) 疾病和超重/肥胖的参与者）和 FLOW（患有 2 型糖尿病和慢性肾脏疾病的参与者）中，HFpEF 分类由研究者报告。1该汇总分析的主要终点是首次心血管死亡或恶化 HF 事件（因 HF 住院或紧急就诊）的综合时间。其他终点包括综合的组成部分：首次 HF 事件的发生时间和心血管死亡时间。

肥胖被认为是导致 HFpEF 发展的一个关键因素，2大约 80% 的 HFpEF 患者患有超重或肥胖。3此外，2 型糖尿病在 HFpEF 患者中也非常普遍，并且与更严重的症状负担、更差的功能能力和更严重的生活质量受损有关。

“部分由于肥胖流行，HFpEF 已成为最常见的心力衰竭类型。患有肥胖相关 HFpEF 的患者发生严重并发症（包括住院和死亡）的风险很高，而且治疗选择有限，”圣卢克中部美国心脏研究所的首席研究作者兼心脏病专家Mikhail Kosiborod博士说。“总的来说，这项新分析是迄今为止对索马鲁肽最全面的评估，评估了临床相关的 HF 事件，例如心血管死亡和住院。”

导致停止治疗的不良事件在索马鲁肽组占 21%，在安慰剂组占 13.9%。1导致停止治疗的胃肠道疾病在索马鲁肽组占 11.1%，在安慰剂组占 2.7%。在四个试验人群中，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受索马鲁肽治疗的患者出现严重不良事件的人数较少。

诺和诺德医疗事务副总裁Michelle Skinner博士表示：“结合 SELECT、FLOW、STEP-HFpEF 和 STEP-HFpEF DM 试验中的 HFpEF 参与者群体，我们可以更深入地了解索马鲁肽对患有这种使人衰弱且往往进展性疾病的患者的影响。这项额外的分析研究了索马鲁肽对这一脆弱患者群体的影响，令人鼓舞。”

关于肥胖、HFpEF 和 2 型糖尿病

当心脏过于僵硬而无法正常充盈但能够泵出正常比例的血液时，这种情况称为 HFpEF。5这是最常见的心力衰竭类型，约占所有心力衰竭病例的 50%。6尽管HFpEF 的治疗取得了进展，但仍存在大量未满足的需求。6,7

肥胖的患病率正在迅速上升。8,9肥胖影响了大约 40% 的美国成年人，被认为是 HFpEF 的主要驱动因素。2,10大约80% 的 HFpEF 患者超重或肥胖，40-50% 的 HFpEF 患者患有糖尿病。2,3

关于 SELECT 试验（索马鲁肽 2.4 mg）

SELECT（索马鲁肽对超重或肥胖患者心血管结果的影响）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的优效性试验，旨在评估索马鲁肽 2.4 mg 与安慰剂相比，作为心血管标准治疗的辅助手段，在降低既往无糖尿病病史、已确诊 CVD 且超重或肥胖的患者发生重大不良心血管事件风险方面的疗效。

该试验于 2018 年启动，招募了 17,604 名成年人，在 41 个国家的 800 多个研究地点进行。

关于 STEP-HFpEF 试验（索马鲁肽 2.4 毫克）

STEP-HFpEF 是一项为期 52 周的双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在研究每周一次皮下注射 2.4 毫克索马鲁肽与安慰剂相比对 HFpEF 和肥胖患者的症状、身体功能和体重的影响，两者均添加到标准治疗中。STEP-HFpEF 包括 529 名患有症状性 HFpEF（射血分数 ≥45%）和肥胖（BMI ≥30 千克/米2）的成年人。两个主要终点是堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分 (KCCQ-CSS) 与基线的变化和体重百分比变化；关键次要终点为 6 分钟步行距离 (6MWD) 变化、分层复合终点（全因死亡、心力衰竭事件、KCCQ-CSS 变化差异和 6MWD 变化至少 30 米的差异）和 C 反应蛋白变化。12

关于 STEP-HFpEF DM 试验（索马鲁肽 2.4 毫克）

STEP-HFpEF DM 是一项为期 52 周的双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在研究索马鲁肽 2.4 毫克皮下注射每周一次对症状、身体机能和体重的疗效，与安慰剂相比，两者均添加到标准治疗中，用于 HFpEF、肥胖和 2 型糖尿病患者。STEP-HFpEF DM 包括 616 名患有症状性 HFpEF（射血分数 ≥45%）、肥胖（BMI ≥30 千克/米 2 ）和 2 型糖尿病的成年人。两个主要终点是堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分 (KCCQ-CSS) 相对于基线的变化和体重的百分比变化；关键次要终点为 6 分钟步行距离 (6MWD) 变化、分层复合终点（全因死亡、心力衰竭事件、KCCQ-CSS 变化差异和 6MWD 变化至少 30 米的差异）和 C 反应蛋白变化。

关于 FLOW 试验（索马鲁肽 1 毫克）

FLOW 是一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照、事件驱动的优效性试验，比较每周注射一次索马鲁肽 1.0 毫克与安慰剂作为标准治疗的辅助手段对延缓 2 型糖尿病和 CKD 患者肾功能损害进展和降低肾脏和心血管死亡风险的效果。该试验在 28 个国家/地区的约 400 个研究地点开展，共招募了 3,533 名成人。FLOW 试验于2019年 6 月启动。14

FLOW 试验的主要目的是证明 CKD 进展延迟并降低肾衰竭发生风险（开始长期透析、肾移植或 eGFR 降至 <15 ml/min/ 1.73 m 2持续 ≥28 天）、eGFR 持续（≥28 天）从基线下降 50% 或更多，或因肾脏相关或心血管原因死亡。按层次顺序评估的关键次要终点包括 eGFR 的年变化率（总 eGFR 斜率）、首次发生复合 MACE 终点（非致命性心肌梗死、非致命性中风、心血管死亡）的时间以及发生全因死亡的时间。14