近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法在癌症治疗中取得了显著的进展。然而，肿瘤微环境的复杂性仍然是限制其疗效的一个重要因素。特别是在肿瘤微环境中，免疫细胞的抗肿瘤活性受到诸如葡萄糖、脂质和氨基酸代谢变化的深远影响。最近，郑州大学生物细胞治疗中心张毅教授及其团队在《Immunity》期刊上发表了一项突破性研究，探讨了磷脂代谢在肿瘤浸润CD8+ T细胞抗肿瘤功能中的关键作用。这项研究不仅为理解T细胞在肿瘤微环境中的功能衰退提供了新视角，还为未来的免疫治疗干预和改造提供了新的靶点。
磷脂代谢与CD8+ T细胞抗肿瘤功能的关联
脂质代谢与免疫细胞的功能密切相关，尤其是CD8+ T细胞的活化、增殖和细胞因子分泌均依赖于脂质代谢。在肿瘤微环境中，脂质代谢的异常不仅会加剧CD8+ T细胞的衰竭，还会显著削弱其抗肿瘤功能。
磷脂，作为多种细胞类型中表达丰度较高的脂质，发挥着重要的免疫调节作用。然而，在肿瘤微环境中，磷脂代谢如何影响CD8+ T细胞的抗肿瘤能力尚不完全清楚。为解答这一问题，张毅教授团队对肺癌患者的样本进行了深入研究，发现肿瘤浸润CD8+ T细胞中的磷脂代谢发生了显著变化。
研究发现：磷脂代谢异常与T细胞功能衰竭的关系
通过对5名肺癌患者的样本进行脂质代谢组学分析，研究团队发现，与循环中的CD8+ T细胞相比，肿瘤浸润CD8+ T细胞中磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）的含量显著降低。这种变化表明，肿瘤微环境中的CD8+ T细胞磷脂代谢受到了抑制。
进一步的实验显示，负责磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺合成的代谢酶磷脂磷酸酶1（PLPP1）在肿瘤浸润CD8+ T细胞中显著下调。利用基因编辑小鼠，研究人员发现，缺少Plpp1的CD8+ T细胞增加了不饱和磷脂的合成代谢，最终导致细胞发生铁死亡，并降低了其抗肿瘤功能。
PLPP1：增强CAR-T细胞抗癌能力的新靶点
在这项研究中，张毅教授团队进一步探讨了如何通过操控磷脂代谢来增强CAR-T细胞的抗肿瘤功能。研究发现，通过在CAR-T细胞中过表达PLPP1，可以显著增强其磷脂代谢，从而提高其在体内的抗肿瘤功能。
从机制上来看，研究揭示了肿瘤浸润CD8+ T细胞中的PLPP1表达受到抑制的原因是PD-1信号通过Akt-GATA1通路介导的。这一发现具有重要的临床意义，因为PD-1单抗是一种广泛应用于免疫治疗的药物，阻断PD-1信号能够增加PLPP1的表达，从而恢复CD8+ T细胞的抗肿瘤功能。研究还表明，PLPP1的表达水平与PD-1单抗治疗的疗效呈正相关，这意味着通过调节PLPP1的表达，有可能进一步增强PD-1单抗的抗癌效果。
张毅教授表示，未来研究的重点之一是如何通过改变PLPP1的表达来提高免疫治疗的效果。在此次研究中，团队初步发现，过表达PLPP1的CAR-T细胞具有增强的磷脂合成代谢，并且其体内抗肿瘤功能得到了显著提升。接下来，研究团队计划进一步探索PLPP1-CAR-T细胞在不同肿瘤模型中的抗肿瘤效果，并优化其结构，为临床CAR-T细胞治疗提供新的改造方案。
