戈谢病病因及治疗方法

戈谢病是由β-葡萄糖苷酶缺乏引起的，戈谢病以往的主要疗法为酶替代疗法，给药途径为静脉注射。而依利格鲁司的给药方式为口服给药，一定程度上减少了患者的痛苦，且治疗效果不劣于酶替代疗法^（1）。依利格鲁司的出现使患者多了一种治疗选择。

依利格鲁司简介

依利格鲁司为胶囊剂，是全球首个口服治疗戈谢病的药物，适用于经FDA批准的试验检测为CYP2D6快代谢(EMs)、中等代谢物(IMs)或慢代谢(PMs)的戈谢病1型(GD1)成年患者的长期治疗。依利格鲁司治疗儿童患者的安全性和有效性的研究正在进行中。^（2）

依利格鲁司是糖基神经酰胺合成酶的特异性抑制剂，通过减少糖基神经酰胺的产生，作为戈谢病1型的底物还原疗法，减轻糖基神经酰胺在靶器官中的积累。

图中表示戈谢病发病原理及伊利格鲁斯作用原理

有关依利格鲁司治疗戈谢病的试验

试验介绍

试验1 (NCT00891202)是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，评估了依利格鲁司对40例年龄16岁或以上(中位年龄30.4岁)有脾肿大和血液系统异常的GD1患者的疗效和安全性。患者根据基线脾脏体积(≤20倍或>20倍正常倍数[MN])分层，并按1:1的比例随机接受依利格鲁司或安慰剂。

试验结果：依利格鲁司的绝对治疗差异为 30.1%^（3）

依利格鲁司组：平均脾脏体积减少了 27.8%

安慰剂组：增加了 2.3%

绝对治疗差异为 30.1%（P < 0.001）。

其他绝对治疗差异：

肝脏体积减少6.6%（95% CI，P = 0.007）

血红蛋白水平增加 1.22g/dL（95% CI，P<0 .001）

血小板计数增加 41.1%（95% CI，P < 0. 001)。详细数据见图表

没有发生严重的不良事件

这意味着，患者口服依利格鲁司后，戈谢病四大指标（脾脏体积、肝脏体积、血红蛋白水平、血小板计数）均得到好转，其中变化最明显的为脾脏体积的缩小和血小板计数的增加。依利格鲁司治疗戈谢病效果良好，且安全性可耐受。

图为美国国家药监局依利格鲁司说明书各项指标变化相关截图

折线图更直观的表现出疗效

以下图片横轴均表示为治疗观察时间，纵轴均表示为相比于基线的平均变化。

红线实线代表伊利格鲁斯组，蓝色虚线代表安慰剂组。

图为美国国家医学图书馆经治疗后戈谢病各项指标变化截图

试验2介绍

试验2 (NCT00943111)是一项随机、开放标签、活性对照、非劣性、多中心临床研究，评估了159例接受过酶替代治疗(酶替代治疗≥3年，前9个月中至少有6个月剂量为30-130 U/kg/月)的GD1患者(中位年龄37.4岁)的疗效和安全性。在12个月的初步分析期间，患者随机2:1接受依利格鲁司或伊米苷酶治疗。

试验结果：依利格鲁司治疗效果不劣于伊米苷酶，长期有效

在12个月的治疗后，依利格鲁司组达到主要综合终点的患者比例为84.8%，伊米苷酶组为93.6%。

（8.8%差异的95% CI的下限为-17.6%，在预先指定的-25%的非劣效边际范围内），效果不劣于伊米苷酶。之后经过4年的长期持续跟踪观察，依利格鲁司疗效稳定。

这意味着，患者在接受酶替代疗法后，可以换用依利格鲁司继续进行长期治疗，且疗效不会受影响。

图为美国国家药监局依利格鲁司说明书中经过酶替代疗法后换用依利格鲁司的疗效对比相关截图

图为美国国家医学图书馆换用依利格鲁司后的疗效图 红色实线表示全部患者 蓝色虚线代表第一年未接受依利格鲁司治疗的患者

试验3介绍

试验3(NCT00358150)是一项 2 期、开放标签、多中心研究，评估了50名初次接受治疗的GD1患者的脾脏和肝脏体积、血红蛋白水平和血小板计数。

试验结果：脾脏和肝脏体积、血红蛋白水平和血小板计数在4年的治疗期间持续改善。

在为期9年的治疗中：脾脏体积在8年间持续得到改善

肝脏体积在5年间持续得到改善

血红蛋白水平在4年间持续得到改善

血小板计数在4年间持续得到改善

4年之后的治疗结果只是相比于前一年呈现的疗效不是持续改善，但相比于基线仍旧是效果良好。在9年的治疗中，4 名 (2.5%) 患者因被认为与研究药物相关的不良事件退出。没有发现新的或长期的安全问题。

这意味着，患者可以长期使用依利格鲁司治疗戈谢病，且安全性良好。

图为美国国家卫生部临床试验数据库脾脏体积9年间变化相关截图

其他依利格鲁司相关试验

在一项开放标签介入多中心 3b 期研究中，纳入了31名成功完成 2 期或 3 期依利格鲁司研究的成年戈谢病患者，以便于观察依利格鲁司对患者长期的骨骼反应。

实验结果为，患者长期的骨骼反应较好，有4/31 (12.90%)的患者发生了不良反应退出试验。^（4）

试验1的主要研究人员：Pramod K. Mistry博士 国际合作戈谢集团 (ICGG) 区域协调员 耶鲁大学医学院儿科和医学教授