洪专教授：基因研判—晚期肺癌精准医疗的核心

2022年9月4日，泛长三角胸部肿瘤论坛顺利举办完成，国内专家齐聚一堂，围绕“罕卫而行，肺启新篇”这一话题展开讨论。会议第一篇章末尾，来自江苏省肿瘤医院的洪专教授进行了以“精准医疗核心：基因研判”为主题的精彩报告。

洪专教授是美国加利福尼亚大学圣迭戈分校(UCSD)基因研判博士，也是我国基因治疗领域的引路人。针对晚期肺癌的治疗，洪专教授详介绍了基因研判的优势，并且根据肺癌病例分析给出了基因研判的流程。

洪专教授简介

什么是肿瘤的精准医疗?

精准医疗是一种新型的医学概念和医疗模式，通过基因组、蛋白质组等组学技术和其他医学前沿技术，精确找到疾病病因和治疗靶点，并对一种疾病的不同状态进行精确分类，不仅可以提高治疗效果，而且还可以降低副作用，减轻患者的痛苦。

精准医疗的演变过程分为三大步：局部治疗为主、多学科综合治疗、个体化治疗。

(1)局部治疗指的是单一方法的循环选择使用，以手术治疗和放疗为主;

(2)多学科综合治疗指的是基于临床信息的治疗，即基于国际疾病诊疗指南的多学科综合治疗;

(3)个体化治疗指的是基于基因检测的个体化治疗，也就是精准医疗。

我们可以把精准医疗比喻成“量体裁衣”，治疗过程通常是用基因检测找到肿瘤患者基因突变的精确位点，再使用药物进行治疗，并跟踪治疗效果，期间根据个体情况随时调整治疗方案。现代医学认为，除了外伤以外，几乎所有的疾病都和基因变化有关，可以说，精准医疗离不开基因检测。

非精准医疗和精准医疗的对比

基因指导下的精准医疗革命性延长肺癌患者的生存期

肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，早期临床症状不明显，患者感到不适就诊时往往已经发展到中晚期，大多数患者预后差。

回顾晚期肺癌30年的治疗进程，传统治疗方式的效果比较差，中位生存时间约为8-10个月，有效率仅为30%-40%。而精准医学加入晚期肺癌的治疗以后，患者的生存期得到了明显延长，一次精准以后中位生存时间提高至23个月，二次精准以后中位生存时间提高至30几个月，三次精准以后中位生存时间高达3-5年。

三次精准以后肺癌患者的生存期变化曲线

近十多年来，EGFR/ALK/ROS1等驱动基因研究的进展使得肺癌的治疗发生了革命性变化，随着分子检测技术的进步以及靶向治疗药物的不断涌现，肺癌的治疗已经进入精准医疗时代。

基因研判让个体化的精准医疗成为可能

过去我们普遍认为肿瘤消失或者肿瘤标记物正常就意味着痊愈，其实不然，患者接受传统的化疗或放疗后，体内导致发病的驱动基因依然存在，肿瘤很有可能会复发或者转移。因此，对肿瘤患者的基因检测以及后续的解读非常有必要，也就是基因研判。

通过测序技术，利用血液、体液、组织标本等测得患者的基因序列，然后将其与基因库中的数据进行对比，找到基因突变的位点(靶点)，这一过程我们称之为“基因研判”。基因检测找到问题基因是精准医疗的第一步，而临床研判是决定治疗选择和实施的关键。

肺癌的精确诊断：从初始检测到实时动态检测

肺癌精准诊断的第一步是明确患者的基因突变状态，需要通过二代测序技术，实施动态的液体ctDNA检测与肺癌发生相关的所有基因的改变。洪专教授提到，条件允许的情况下，基因检测应当做到全面和实时：

(1)全面：传统的基因检测往往只检测几个常见的靶点，这很容易导致后续没有“对症下药”，也就达不到理想的治疗效果。例如洪专教授举的例子：EFGR是肺癌的主要驱动基因，常见突变集中于18、19、20、21外显子，但其突变类型多变，包括点突变、插入、缺失、拷贝数变化等，如果只检测点突变，就会漏掉重要信息。

EGFR常见突变

(2)实时：假如患者根据首次检测结果服用相应的靶向药一段时间后出现疾病进展，那么就有必要再次进行检测，因为此时可能会出现其他基因的突变或者原基因的新突变，需要根据最新结果改用新的靶向药。此外，也有临床研究表明，无论患者是否发生疾病进展，定期对基因进行动态监测，在出现耐药时改用新药能使患者获得更长的生存。

肿瘤可异病同治

研究证实，具有相同基因改变的不同的肿瘤可以使用相同的药物进行治疗。洪专教授表示，基因治疗的先天优势就是打破了不同病种的界限，不再区分患者是胃癌还是肺癌，而是以基因为诊断标准，同一病种可以使用不同的药物治疗，而不同病种可以使用同一个药物治疗。

洪专教授曾使用肠癌和皮肤癌的药物治疗晚期肺癌患者，效果非常好。

体细胞基因变异研判流程

(1)评估数据质量，数据过滤;

(2)肿瘤组织和正常组织对比;

(3)利用数据库查找基因在肿瘤中变异频率，基因变异可能引起蛋白质功能变化，基因变异对应的靶向药物和临床试验信息。

基因报告的内容包括哪些?

(1)该患者有临床意义的基因变异

(2)从基因变异到分子生物学功能

(3)该瘤种中这些基因变异的比例

(4)基因变异与靶向药物的关系

(5)基因变异和疾病诊断/预后的关系

基因报告示例

基因研判病例介绍

洪专教授介绍了一名63岁的右下肺腺癌男性患者病例，下面为这位患者的基因图谱。

右下肺腺癌男性患者基因图谱

根据他的基因图谱，洪专教授给出了以下临床治疗选择：

(1)如果考虑选择化疗，可以选择多西他赛或培美他赛联合铂类;

(2)如果选择细胞免疫治疗，可以选择K药或O药联合抗血管药物治疗;

(3)如果选择靶向治疗，可选择的靶向药物有：阿法替尼、卡博替尼、依维莫司。

一个月后查肿瘤标志物和CT评估疗效。因个体差异较大，加强支持治疗，注意皮疹、腹泻、口腔溃疡等副反应的对症处理。

左1：阿法替尼，德国勃林格殷格翰，40 mg*30片；左2：美国Exelixis，60 mg*30片；右1：依维莫司，瑞士诺华，5 mg*30片

肺癌精准医疗的未来—AI时代

洪专教授表示，肺癌精准医疗未来可能进入智能时代，可能我们每个人都会有一个基因图谱的条形码，临床用药也会根据基因图谱来进行选择。

据了解，全美干预性癌症临床研究中的药物精准研究所占比例在2021年已经达到了80%，肺癌中根据EGFR、ALK、KRAS设计的精准医学研究的比例最高。未来的精准临床研究设计应该主要分为两种：伞状和篮状。伞状指的是对同一瘤种不同驱动基因使用相应靶向药物的研究，篮状指的是对不同瘤种相同驱动基因使用同一靶向药物的研究。

目前国内基因研判现状及挑战

据洪专教授介绍，我国目前有3000多家基因检测实验室，但是尚未建成全国性的数据库，这是我国精准医疗发展的一个瓶颈。

此外，洪专教授还提出，基因研判师的缺少也是阻碍基因治疗发展的一个关键问题。优秀的基因研判师既需要有多年临床经验，还需要有一定的实验室背景，而且还要懂基因分析，目前这样的复合型人才数量比较少，国内大部分医生只能做到功能性基因的研判，然而肿瘤的致病基因机制非常复杂，基因治疗也讲究整体性。

在报告后的讨论环节中，各位专家同样提到了这一点，专科医生对基因检测报告的解读是一个大问题。

无论如何，基因科学的快速发展使得我们对生命有了更加精准的认知，基因大数据也在肿瘤的精准预测和预防中发挥了非常重要的作用。虽然目前实践中仍存在一些问题，但相信将来一定能被我们一一攻克。