戈沙妥珠单抗—全球首款靶向人Trop-2的ADC药物

2020年，美国药监局（FDA）首次批准戈沙妥珠单抗(Trodelvy、戈沙妥珠单抗)用于治疗二线及以上三阴性乳腺癌患者，成为全球首款人滋养细胞表面抗原2(Trop-2)靶向抗体药物偶联物(ADC药物)^[1]。

美国药监局（FDA）的标志性建筑物

戈沙妥珠单抗的作用机制

Trop-2是什么?有什么作用?

Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在正常组织中，Trop-2多为低表达(合成Trop-2的效率很低)，只分布于人类胚胎和胎儿时期，可促进该时期器官的生长发育。但Trop-2在乳腺癌、胃癌、肺癌等多种肿瘤组织过度表达中，这会导致：

1.肿瘤细胞的增殖

2.增加肿瘤细胞的耐药性和侵袭性

戈沙妥珠单抗识别Trop-2，释放SN-38

药理学研究显示，戈沙妥珠单抗能够识别Trop-2靶点，在识别表达 Trop-2 的肿瘤细胞后，可与其结合，促使肿瘤细胞凋亡。并且戈沙妥珠单抗可通过连接子水解内化，随后释放SN-38，干扰肿瘤细胞的复制，抑制肿瘤细胞的生长。在小鼠异种移植模型中，戈沙妥珠单抗可抑制三阴性乳腺癌的肿瘤生长。

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戈沙妥珠单抗治疗三阴性乳腺癌，患者寿命比化疗长5.4个月

2021年《新英格兰杂志》上，Aditya教授等人发表了一篇研究，比较了戈沙妥珠单抗与单药化疗治疗三阴性乳腺癌患者的临床疗效和安全性^[2]。

试验设计

该研究是一项随机的III期临床试验，共纳入了468例无脑转移的复发性或难治性、转移性三阴性乳腺癌患者，随机分配为两组，治疗组(患者人数=235)接受戈沙妥珠单抗治疗，对照组(患者人数=233)接受单纯化疗(由医生决定接受艾日布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨中的任一化疗药物)，主要终点是患者的无进展生存期(PFS)。

疗效结果

无进展生存期：治疗组的中位无进展生存期为5.4个月，对照组为1.7个月；

总生存期(OS):治疗组的中位总生存期为12.1个月，对照组为6.7个月；

客观缓解率(ORR)：治疗组和对照组的客观缓解率分别为35%和5%。

治疗组和对照组患者的中位总生存期和无进展生存期

安全性结果

常见的≥3级治疗相关的不良事件的发生率(如图)：治疗组≥3级治疗相关的不良事件的发生率均高于对照组，包括中性粒细胞减少症、白细胞减少症、腹泻、贫血和发热性中性粒细胞减少症。

常见的≥3级治疗相关的不良事件的发生率

不良事件导致的死亡：治疗组和对照组均有3例患者因不良事件死亡，但治疗组3例死亡和戈沙妥珠单抗的治疗无关。

研究结果显示，接受戈沙妥珠单抗治疗的三阴性乳腺癌患者，无进展生存期比单纯化疗长3.7个月，患者的总生存期也比化疗长5.4个月，更是有超过三分之一的患者出现客观缓解，但是骨髓抑制和腹泻在戈沙妥珠单抗的治疗中更常见，这意味着戈沙妥珠单抗治疗复发性或难治性、转移性三阴性乳腺癌患者的临床疗效显著优于化疗，如何减少其不良事件将是未来戈沙妥珠单抗治疗面临的挑战。

美国临床肿瘤学会：戈沙妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌，超四成患者缓解持续近9个月

今年6月，美国临床肿瘤学会(ASCO)上公布了TOT-HER3研究中，戈沙妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌患者的最新成果。

研究显示，戈沙妥珠单抗治疗HER2阳性的乳腺癌患者，有四成以上患者出现客观缓解，患者缓解持续时间长达8.9个月(中位DOR)^[3]，这证实，HER2阳性乳腺癌的患者接受戈沙妥珠单抗治疗，可获得较为持久的缓解。

2022ASCO大会图片

中国药监局：戈沙妥珠单抗获批上市，中国乳腺癌患者治疗新选择

继去年美国药监局(FDA)批准戈沙妥珠单抗上市后，2022年6月10日，再次获中国药监局(NMPA)批准，用于治疗既往接受过≥2种系统治疗（二线及以上治疗）的、不可切除的、局晚期或转移性三阴性乳腺癌^[4]，这意味着患者在医院和药店就可购买戈沙妥珠单抗。在多项研究中证实，戈沙妥珠单抗治疗三阴性乳腺癌比化疗的疗效好，显著延长患者寿命，治疗HER2阳性的乳腺癌，四成以上患者获得较长时间的缓解。戈沙妥珠单抗的上市，将为中国乳腺癌患者提供一种新的治疗选择。

国家药监局Trodelvy获批的信息