概述

乐伐替尼（Lenvatinib）是日本卫材公司研制的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于VEGFR（1-3），RET，FGFR（1-4），c-KIT，PDGFR-α和PDGFR-β等靶点。同时具有抗肿瘤细胞增殖及抗血管生成作用。目前已经被FDA批准应用于难治性分化型甲状腺癌，并与依维莫司联合治疗进展期肾癌。

乐伐替尼在原发性肝癌中的临床试验

I期临床试验结果

OkitaK等报道的I期临床研究中，入组20例一线接受过索拉非尼治疗后进展的原发性肝癌患者，研究乐伐替尼的药代动力学和最大耐受剂量。分为Child分级A级（CP-A）组（11例），Child分级B级（CP-B）组（9例）。11例CPA的患者中，3例出现剂量相关性毒性，主要是发烧，呕吐，肝性脑病，蛋白尿。在9例CP-B组的患者中，2例患者出现了肝性脑病，AST增高，胆红素增多，肌酐增多。

在CP-A组、CP-B组口服12mg乐伐替尼后血浆浓度分别为（49.7±23.6）、（73.7±9.8）ng/ml，提示了肝功能差的患者药物毒性更明显。试验结果提示对CP-A的患者，乐伐替尼最大耐受剂量是12mg，对CP-B的患者最大耐受剂量是8mg。

 II期临床试验结果

IkedaK等报道II期临床中入组46例肝癌患者，服药直到进展或者是出现不可逆的毒性反应。研究结果显示中位TTP是7.49个月，中位OS是13.9个月，32.6%的患者达到了部分缓解（PR），45.7%的患者达到了疾病稳定（SD）。最常见的副作用是高血压，手足综合征，厌食，蛋白尿，疲乏，血小板减少。试验结果与其他靶向药物相比显示出明显优越性。

III期临床试验

由于乐伐替尼在II期临床表现出优异的中位TTP，中位OS及客观缓解率（ORR）。随后开展了一项多中心、随机、双盲的III期临床研究，比较索拉非尼与乐伐替尼作为一线肝癌治疗的安全性及有效性。入组954例不可切除的肝癌患者，随机分配到乐伐替尼组（n=478）或者索拉非尼组（n=476）。

 主要的研究终点是比较OS，次要终点是无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）、TTP、ORR、安全性、耐受性。近期的研究结果提示，乐伐替尼在OS方面达到了非劣性的试验终点，在PFS，TTP，ORR方面显示出了明显的提高。副作用方面也与I/II期结果相似。最终临床试验结果也将于近期公布。另外，一项专门针对中国患者的临床试验正在进行（NCT02953743）。

 总结

中晚期肝癌的治疗方式较为局限，索拉非尼作为首个被批准用于中晚期肝细胞肝癌的分子靶向药物为广大患者带来了福音。但是因为其副作用大以及疗效不甚显著（总生存期可延长2~3个月），被广为诟病。舒尼替尼及布立尼布等其他多激酶抑制剂在III期临床实验中未显示出优于索拉非尼。乐伐替尼作为新型的多靶点抑制剂，在动物实验中显示出比索拉非尼更强的血管抑制作用。

I/II期的肝癌临床实验显示，反应率和疾病进展时间远胜于其他类型的分子靶向药物。目前III期临床试验的初步结果显示，与索拉非尼相比较，乐伐替尼有更好的PFS和ORR。在OS方面也不劣于索拉非尼。最终的试验结果乐伐替尼将很有可能取代索拉非尼，开启肝癌靶向治疗的新时代。