瑞戈非尼(Stivarga)的说明书

瑞戈非尼是一种口服药物，广泛应用于国内的结直肠癌治疗领域。该药物被批准用于治疗转移性结直肠癌，尤其是那些已经接受过其他治疗但疾病进展的患者。瑞戈非尼通过抑制肿瘤生长和扩散过程中的多个信号通路，以及抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。目前瑞戈非尼已经在国内上市，本文就其适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.结直肠癌

适用于治疗既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗、抗血管内皮生长因子(VEGF)疗法以及(如果RAS为野生型)抗表皮生长因子受体(EGFR)疗法的转移性结直肠癌(CRC)患者。

2.胃肠道间质瘤

适用于治疗既往接受过甲磺酸伊马替尼和苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期、不可切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)患者。

3.肝细胞癌

适用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌 (HCC) 患者。

瑞戈非尼

(二)用法用量

1.推荐剂量

推荐剂量为160mg瑞戈非尼(4片40mg片剂)，每天口服一次，在每个28 天周期的前21 天服用，继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

每天在同一时间服用瑞戈非尼。在含热量<600卡路里且脂肪含量<30%的低脂餐后用水整片吞服。

请勿在同一天服用两剂瑞戈非尼来弥补前一天错过的剂量。

2.剂量调整

如果需要调整剂量，则以40mg(1片)为单位减少剂量，瑞戈非尼的最低推荐日剂量为每日80mg。

(1)出现以下情况时，中断瑞戈非尼的治疗：

①2级手足皮肤反应(HFSR)[掌跖红肿综合征(PPES)]复发或在减少剂量后7天内仍无改善;3级HFSR中断治疗至少7天

②症状性2级高血压

③任何3级或4级不良反应

④任何级别的感染恶化

(2)将瑞戈非尼的剂量减少到120mg：

①对于首次出现的任何持续时间的2级手足皮肤反应(HFSR)

②除感染外的任何3级或4级不良反应恢复后

③3级天冬氨酸氨基转移酶(AST)/丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，只有在潜在益处超过肝毒性风险时才能恢复

(3)将瑞戈非尼的剂量减少到80mg：

①在120mg剂量下再次出现2级手足皮肤反应(HFSR)

②在任何3级或4级不良反应恢复后(肝毒性或感染除外)

(4)永久停用瑞戈非尼的情况：

①不能耐受80mg剂量

②出现谷草转氨酶(AST)或谷丙转氨酶(ALT)超过正常值上限(ULN)20倍的情况

③出现谷草转氨酶(AST)或谷丙转氨酶(ALT)超过正常值上限(ULN)3倍的情况，同时胆红素超过正常值上限(ULN)2倍

④尽管剂量降至 120mg，但再次出现谷草转氨酶(AST)或谷丙转氨酶(ALT)超过正常值上限(ULN)5倍的情况

⑤任何4级不良反应，只有在潜在收益超过风险的情况下才能恢复

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，以及老人和儿童患者在医生指导下用药。

(四)禁忌

尚不明确。

(五)副作用

最常见的不良反应(≥20%)是疼痛(包括胃肠痛和腹部疼痛)、手足皮肤反应(HFSR)、疲劳/乏力、腹泻、食欲/进食量减少、高血压、感染、发音障碍、高胆红素血症、发热、粘膜炎、体重减轻、皮疹和恶心。

(六)注意事项

1.肝毒性

在临床试验中，接受瑞戈非尼治疗的患者出现了严重的药物性肝损伤，并导致死亡。

在开始接受瑞戈非尼治疗前进行肝功能检测(谷丙转氨酶、谷草转氨酶和胆红素)，并在治疗的前两个月至少每两周监测一次，此后每月监测一次或根据临床需要更频繁地监测。

对肝功能升高的患者每周监测肝功能检查，直至改善至低于正常值上限(ULN)或基线的3倍。

根据肝功能检查升高或肝细胞坏死所表现的肝毒性的严重性和持续性，暂时停用瑞戈非尼，然后减少或永久停用瑞戈非尼。

2.感染

使用瑞戈非尼可能会导致感染的发生。对于3级或4级感染，或任何级别恶化的感染，停用瑞戈非尼，感染消退后，以相同剂量恢复瑞戈非尼。

3.出血

瑞戈非尼导致出血发生率增加。严重或危及生命的出血患者应永久停用瑞戈非尼。更频繁地监测接受华法林治疗患者的INR 水平。

4.胃肠道穿孔或瘘

报道称患者在使用瑞戈非尼后发生了胃肠道穿孔，发生胃肠道穿孔或瘘管的患者应永久停用瑞戈非尼。

5.皮肤毒性

使用瑞戈非尼可能会导致皮肤毒性的发生，根据皮肤毒性的严重程度和持续性，暂停本品、减少剂量或永久停用瑞戈非尼，采取支持性措施缓解症状。

6.高血压

临床试验中，患者出现了高血压危象的表现。除非血压得到充分控制，否则不要开始使用瑞戈非尼。在治疗的前 6 周每周监测血压，然后每个周期监测一次，或根据临床需要更频繁地监测。对于严重或无法控制的高血压，可暂时或永久停用本品。

7.心肌缺血和梗塞

瑞戈非尼增加了心肌缺血和梗塞的发生率。对于出现新的或急性心肌缺血或梗塞的患者，应暂停使用本品。只有在急性心脏缺血事件解决后，如果潜在益处超过了进一步心脏缺血的风险，才恢复瑞戈非尼的使用。

8.可逆性后脑白质病综合征

可逆性后白质脑病综合征(RPLS)是一种通过MRI特征性发现诊断的皮质下血管源性水肿综合征，对任何出现癫痫发作、严重头痛、视觉障碍、思维混乱或精神功能改变的患者进行RPLS评估。对发生RPLS的患者停用瑞戈非尼。

9.伤口愈合受损的风险

在接受抑制VEGF信号通路的药物治疗的患者中，可能会出现伤口愈合受损的并发症。因此，瑞戈非尼有可能对伤口愈合产生不利影响。

择期手术前至少2周不使用瑞戈非尼，在大手术后至少2周内不要给药，直到伤口完全愈合。伤口愈合并发症解决后恢复瑞戈非尼的安全性尚未确定。

10.胚胎-胎儿毒性

孕妇服用瑞戈非尼可能会对胎儿造成伤害，建议有生殖潜力的女性在使用瑞戈非尼治疗期间和最后一次给药后2个月内使用有效避孕措施。建议有生殖潜力的女性伴侣的男性在接受瑞戈非尼治疗期间和最后一次给药后2个月内使用有效的避孕措施。

(七)治疗效果

一项国际、多中心、随机、安慰剂对照3期试验评估了瑞戈非尼单药在既往治疗过的转移性结直肠癌患者中的疗效。该试验纳入了760名患者，随机分配到安慰剂组和瑞戈非尼组。该试验的主要疗效指标是总体生存期。

试验结果证明，瑞戈非尼组的中位总生存期为6.4个月，而安慰剂组为5.0个月，延长生存期近2个月。此外与瑞戈非尼相关的最常见的三级或以上不良事件是手足皮肤反应、疲劳、腹泻。

(八)药物相互作用

1.强CYP3A4诱导剂对瑞戈非尼的影响

强CYP3A4诱导剂与瑞戈非尼联合使用可降低瑞非尼的血浆浓度，增加活性代谢物M-5的血浆浓度，但活性代谢物M-2的血浆浓度无变化，并可能导致疗效下降。

避免瑞戈非尼与强效CYP3A4诱导剂(如利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草)同时使用。

2.强CYP3A4抑制剂对瑞戈非尼的影响

强CYP3A4抑制剂与瑞戈非尼合用可增加瑞戈非尼的血浆浓度，降低活性代谢物M-2和M-5的血浆浓度，并可能导致毒性增加。

避免瑞戈非尼与强CYP3A4抑制剂(如克拉霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、泰利霉素和伏立康唑)同时使用。

3.瑞戈非尼对乳腺癌耐药蛋白(BCRP)底物的影响

瑞戈非尼与BCRP底物联合给药可增加BCRP底物的血浆浓度。

密切监测患者接触BCRP底物(如甲氨蝶呤、氟伐他汀、阿托伐他汀)相关毒性的体征和症状。当考虑将此类产品与瑞戈非尼一起给药时，请参阅伴随的BCRP底物产品信息。

(九)储存条件

储存在20°C-25°C下；允许在15°C-30°C的温度下进行运输。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。