瑞格非尼作为肝癌患者二线治疗的适应症及临床疗效

瑞格非尼的作用机制

瑞格非尼作为一种新型口服的多靶点激酶抑制剂，主要通过促进GSK-3β和β-catenin的蛋白相互作用，抑制肝脏癌细胞核内β-catenin的累积，以减缓肝脏癌细胞的增殖和侵袭，可抑制肿瘤发生，肿瘤血管生成、转移和肿瘤免疫。此外，还可作用于肿瘤细胞中的多个激酶，通过抑制肿瘤微环境以阻止肿瘤血管生成。

作为肝癌二线治疗的适应症

瑞格非尼且是首个且是唯一一个能够显著改善肝细胞癌患者总生存期(OS)的二线靶向治疗药物，已被FDA批准用于接受索拉非尼治疗一线治疗出现耐药的肝细胞癌患者。此外，多吉美治疗期间出现疾病进展的患者在接受瑞格非尼治疗后，总生存期在统计学意义和临床意义上也得到了改善。需要注意的是，轻度中度肾损伤患者可用，但不建议用于肝功能Child-Pugh C的患者，对活性物质或辅料有超敏反应的患者禁用。

肝癌二线治疗的临床试验

Bruix J等在《柳叶刀》发表的RESORCE研究是一项国际、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入573例索拉非尼治疗失败的肝癌患者，随机接受瑞格非尼和安慰剂治疗，直到影像学或临床上疾病进展或出现不可耐受的不良反应，主要终点为OS。

试验结果

研究显示，既往接受过索拉非尼一线治疗疾病进展的患者，瑞格非尼组中位中生存期(OS)为10.6个月而安慰剂组仅7.8个月，无进展生存期(PFS)分别为 3.1个月和 1.5个月，接受瑞格非尼二线治疗的患者OS和PFS均高于安慰剂组，能够改善患者生存，瑞格非尼组的客观缓解率(ORR) 为10.6%显著高于安慰剂组的4.1%，安全性上，两组的严重不良反应发生率相当。

索拉非尼-瑞格非尼(N-S)序贯研究结果

随后进行的索拉非尼-瑞格非尼(N-S)序贯研究，索拉非尼序贯瑞格非尼组和安慰剂组的中位OS分别为26.0个月和19.2个月，在随访中，瑞格非尼组的1年生存率(82% vs76%)、3年生存率(31% vs 20%)及5年生存率(16% vs 3%)均高于安慰剂组。瑞格非尼序贯治疗疗效显著，可改善患者的生存。

肝癌二线治疗的真实世界回顾性分析

由Yoo等人报道的一项韩国的多中心回顾性分析，评估了真实世界中既往接受过索拉非尼治疗后进展的晚期HCC患者接受瑞格非尼治疗的疗效和安全性。研究显示，中位随访11.4个月，中位PFS为3.7个月，但分析时中位OS尚未达到。最常见的不良事件是手足皮肤反应(HFSR)和腹腹泻，最常见的3-4级不良事件为HFSR、高血压和谷草转氨酶(AST)升高，未发生治疗相关的死亡，其安全性与RESORCE研究一致。

用于索拉菲尼一线治疗失败的患者临床疗效显著

瑞格非尼作为首个能够显著改善肝细胞癌患者总生存期的二线靶向治疗药物，在RESORCE研究中，既往接受过索拉非尼一线治疗且疾病进展的患者，接受瑞格非尼二线治疗的中位中生存期达到10.6个月，无进展生存期为 3.1个月，患者生存得到改善，客观缓解率甚至达到10.6%，在随后的索拉非尼-瑞格非尼(N-S)序贯研究中，患者的1年、3、5年生存率均升高。真实世界回顾性分析中，也未发生治疗相关的死亡，最常见的不良事件是手足皮肤反应和腹泻，最常见的3-4级不良事件为手足皮肤反应 、高血压和谷草转氨酶升高，具有良好的耐受性。