依维莫司在女性生殖器恶性肿瘤治疗中的效果

概述

mTORC1抑制剂——依维莫司（Everolimus、Afinitor）能够阻断PI3K/Akt/mTOR通路在细胞内的正常传导，具有抑制肿瘤细胞增殖和营养代谢、肿瘤新生血管形成的抗肿瘤作用。依维莫司联合化疗、放疗、激素治疗和其他分子靶向药物，有望克服肿瘤的耐药性，提高对肿瘤治疗的敏感性。结论依维莫司在晚期和复发转移的女性生殖器恶性肿瘤治疗中前景可观，对于提高患者预后具有很大的潜力。

子宫颈癌

子宫颈癌在女性常见恶性肿瘤中位居第4位，仅次于乳腺癌、大肠癌和肺癌。早期患者经手术治疗后预后良好。而晚期和复发转移患者常采用铂类联合放射治疗等治疗方式，但疗效有限，目前尚缺乏有效的治疗手段。

人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus，HPV)感染是子宫颈癌发生的高危因素。研究表明，mTOR相关通路可以和HPV癌蛋白相互作用，在HPV阳性的子宫颈癌前病变和子宫颈癌中，常出现此传导通路效应物的活性改变与异常表达。PI3K/Akt/mTOR传导途径具有控制细胞生长、分化、增殖和凋亡等功能，在子宫颈癌中该途径存在活性异常，有希望成为子宫颈癌治疗的新型靶标。

此外，子宫颈癌的发生与三重基序蛋白28(tripartitemotif-containing28，TRIM28)有关。TRIM28能够促使核糖体蛋白S6激酶1和mTOR发生磷酸化，激活mTOR相关传导途径，使细胞异常增殖。依维莫司可针对TRIM28这一靶点来治疗子宫颈癌，它能够阻碍TRIM28诱导的磷酸化作用，抑制mTOR相关通路，从而使子宫颈癌细胞增殖受限。

体外试验发现，依维莫司与化疗联合应用时，有助于子宫颈癌的治疗。依维莫司和紫杉醇联用可协同阻断PI3K/Akt/mTOR途径，抑制PI3K蛋白表达，从而抑制肿瘤生长，阻碍肿瘤细胞集落形成并诱导细胞凋亡。联合用药的治疗效果比单独用药更显著。

 除了联合化疗药物外，依维莫司还可以与放疗一同应用。目前，依维莫司联合放疗在非小细胞肺癌的治疗上已显示出一定的疗效[29]。Assad等[23]对子宫颈癌HeLa细胞研究发现，依维莫司与放疗联用可以诱导产生细胞毒效应，实现对抗子宫颈癌的作用。

依维莫司与紫杉醇、顺铂等化疗药物以及放疗等联合应用，为晚期和复发转移的子宫颈癌患者提供了新的治疗选择。

卵巢癌

数据表明，mTOR在55%~87%的卵巢癌中过度表达，可将其作为卵巢癌治疗的新靶点。依维莫司通过调控mTOR激酶和下游效应器的活性来发挥抗肿瘤作用，成为治疗卵巢癌的一种最具潜力的分子靶向药物。

依维莫司与其他药物组合用药成为卵巢癌靶向治疗的新趋势。基础试验证实，依维莫司联合地西他滨对紫杉醇耐药的卵巢透明细胞癌具有抑制作用，可促进肿瘤细胞凋亡。鲁比卡丁属于卵巢癌治疗的新型药物，它通过抑制活化转录来诱导细胞凋亡。

研究发现，依维莫司可增强鲁比卡丁的抗肿瘤活性，二者联用可能会提高疗效。Kawata等发现，依维莫司与MDM2抑制剂可协同抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞生长，联合应用能够减少药物剂量，卵巢透明细胞癌患者可能从中获益。此外，一些临床试验也显示出依维莫司联合用药的治疗潜力。Colon-Otero等进行了一项依维莫司联用来曲唑的II期临床试验，结果提示，患者中位无进展生存期为3.9个月，中位总体生存期为13个月。

子宫内膜癌

依维莫司一方面通过阻断mTOR相关途径而发挥抗肿瘤作用，另一方面还具有对抗血管生成、逆转肿瘤对激素耐药的能力，被推荐用于晚期和复发性子宫内膜癌患者的治疗。

最近，多项研究报道了依维莫司在子宫内膜癌治疗中的应用。孕激素是子宫内膜癌常用的内泌治疗药物，但是>30%的患者对激素疗法抵抗，故单独使用孕激素的疗效有限。但依维莫司通过促进自噬，降低mTOR磷酸化水平，抑制孕激素耐药肿瘤细胞的增殖，提高了患者对激素疗法的敏感性。

Wang等研究发现，依维莫司通过诱导自噬，提高了紫杉醇对子宫内膜癌治疗的效果。此外，Chao等发现，依维莫司和Akt抑制剂联合用药也具有抗肿瘤作用。二者协同抑制抗凋亡调节因子IGFBP2的表达，达到控制肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡的作用。对于PIK3CA基因和IGFBP2异常的子宫内膜癌患者，有必要进一步研究这种联合用药方式的疗效。

 Slomovitz等评估了依维莫司联合来曲唑治疗复发性子宫内膜癌的疗效，35例患者被纳入研究，患者临床获益率可达40%，客观缓解率为32%，12个月的总体生存率高达54.3%。所有患者均没有因为不良反应而停止用药。

另外，还有1篇联用依维莫司、来曲唑和二甲双胍3种药物的报道，该方案使41%患者获得6个月的无进展生存期，临床获益率为50%，客观缓解率为28%，药物耐受性良好且毒性可控。

总之，依维莫司联合激素类药物、二甲双胍、Akt抑制剂等，为晚期和复发转移患者提供了新的治疗思路。依维莫司具有一定的发展前景，未来研究应致力于探索依维莫司结合激素疗法以及其他药物的治疗方案，以改善晚期和复发转移子宫内膜癌患者的预后。

总结

依维莫司能够通过多种途径阻碍肿瘤细胞的生长、代谢以及肿瘤新生血管形成等，起到抗肿瘤作用。PI3K/Akt/mTOR信号转导途径参与子宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌等妇科恶性肿瘤的发展，成为潜在的治疗靶标。mTOR抑制剂依维莫司能够有效地阻碍肿瘤细胞的生长增殖，并通过多种途径发挥抗肿瘤作用。尤其当依维莫司与化疗药物、激素疗法、其他分子靶向药物、放疗等联合使用时，可增强药物活性和肿瘤对治疗的敏感性，产生显著疗效。