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赛沃替尼
别称:赛沃替尼片、沃瑞沙、ORPATHYS、Savolitinib Tablets
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临床前体外研究显示,赛沃替尼可通过多种代谢酶代谢,主要包括 CYP1A2、 CYP3A4 和 CYP3A5 等。临床药代动力学研究中,与伊曲康唑 200 mg 每日一次(一种强 效 CYP3A4 抑制剂)合并用药不会对本品的暴露量产生临床显著性影响(血浆药物浓度- 时间曲线下面积(AUC)和峰浓度(Cmax)增加均小于 15%),因此,CYP3A4 抑制剂不太可能对本品的暴露量产生显著影响。

在另一项临床药代动力学研究中,合并服用利福平(一种强效 CYP3A4 诱导剂)600 mg 每日一次连续 8 天,会使本品的 AUC 和 Cmax分别 降低 61%和 55%,建议应避免本品和 CYP3A4 的强诱导剂(如苯妥英、利福平和卡马西 平)同时使用。CYP3A4 的中度诱导剂(如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼)对本品暴露量的影响情况未知,但同样可能降低本品的暴露量,因此本品也应谨慎或尽可能避免与 CYP3A4 中度诱导剂合用。对于贯叶连翘(St. John’s Wort)及其提取物应在本品服用前 3 周禁服。目前尚无临床试验证实 CYP1A2 强效抑制剂和诱导剂对本品的影响,因此本品首次服用前 1 周内及后续服用本品期间,患者应避免使用强效 CYP1A2 抑制剂和诱导剂。

赛沃替尼及其代谢产物 M2 和 M3 对 CYP2C8 有中等程度的可逆抑制,对 CYP3A4/5 和 CYP2C9 有弱的可逆抑制。临床药代动力学研究中,本品 600mg 单次给药与咪达唑仑 (一种敏感的 CYP3A4/5 底物)合用,咪达唑仑暴露量无明显变化(Cmax降低 16%,AUC 降低小于5%),因此本品可以与为CYP3A4/5底物的药物合用。同时由于本品对CYP2C9 的影响弱于对 CYP3A4/5 的影响,因此也不太可能与 CYP2C9 的底物发生药物相互作用。 但尚无法排除对CYP2C8敏感或治疗窗窄的底物的影响,因此应谨慎服用敏感或治疗窗窄的 CYP2C8底物的药物,并监测其与赛沃替尼合用可能导致这些药物暴露量的增加所带来的安全性风险。

赛沃替尼和 M2 对多药及毒素外排转运蛋白(MATE)1 和 MATE2K 有一定的抑制作用,因此应慎用二甲双胍,并监测由于二甲双胍暴露量增加可能带来的风险。

赛沃替尼对 P-糖蛋白(P-gp)有弱的抑制作用,因此应慎用敏感的 P-gp 底物并监测可能导致的 P-gp 底物暴露量的增加所带来的安全性风险。

赛沃替尼不太可能与 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、 II 相代谢酶如葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1 和 UGT2B7、乳腺癌耐蛋白(BCRP)、有机阴离子转运多肽(OATP)1B1 和 1B3、有机阴离子转运体 1 和 3(OAT1 和 OAT3)以及有机阳离子转运体 2(OCT2)等的底物发生药物相互作用。

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