尼洛替尼

主要成分尼洛替尼

1、用于治疗新诊断的费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)慢性期成人患者

2、用于对既往治疗(包括伊马替尼)耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)慢性期或加速期成人患者

1、推荐剂量：

本品的初始治疗应该在对慢性髓性白血病患者有治疗经验的医师指导下进行

1）新诊断的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期：

本品的推荐剂量为300 
mg每日两次口服，只要患者持续受益，本品治疗应持续进行

2）已获得持续深度分子学反应（MR4.5）的新诊断费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期的患者用量：

①既往接受本品300 
mg每日两次治疗至少3年的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期患者，如果在终止治疗之前的深度分子学反应持续至少1年，可考虑终止治疗，应该由具有慢性髓性白血病患者治疗经验的医师来启动本品的停药程序

②在1年内必须每月监测一次符合停药条件的患者的BCR-ABL（融合蛋白）转录本水平及其全血细胞计数和分类，随后在第2年每6周监测一次，其后则每12周监测一次。

③丧失主要分子学反应（MMR）的患者必须在得知出现丧失反应后4周内重新开始治疗，应该以300 
mg每日两次的剂量重新开始治疗，或者如果患者在终止治疗之前已下调治疗剂量，则以400 
mg每日一次的减低剂量重新开始本品治疗，每月监测一次重新使用本品的患者的BCR-ABL（融合蛋白）转录本水平，直到重新获得主要分子学反应

3）耐药或不耐受的费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期或加速期：

①本品的推荐剂量为400 
mg每日两次口服，只要患者持续受益，本品治疗应持续进行

②对伊马替尼不耐受的定义是：尽管采用了最佳支持治疗，在任何剂量和/或治疗期间，患者仍由于3或4级不良事件的持续存在而中止伊马替尼治疗；
或者，尽管采用了最佳支持治疗，与伊马替尼治疗相关的2级不良事件仍持续时间≥1个月，或反复发生超过3次，不论是否剂量减少或中止治疗

③推荐剂量为每日2次，间隔约12小时，不得与食物一起服用，在服药前至少2小时以及服药后至少1小时内不得进食

④胶囊应用水完整吞服，不应咀嚼或吮吸，不应打开胶囊，手接触胶囊后应立即清洗，小心不要吸入胶囊中的任何粉末（比如胶囊损坏），也不要让药粉接触皮肤或粘膜，如果发生皮肤接触，用肥皂和水清洗局部，如果眼睛接触了药粉，用水冲洗，如果胶囊中的药粉撒出，应该用手套和可丢弃的湿毛巾擦去，置于密封的容器中正确丢弃

⑤对于不能吞咽胶囊的患者，可以把胶囊的内容物与一茶匙的苹果酱混合在一起，混匀后应立即服用，苹果酱不能超过一茶匙，同时不能食用除了苹果酱以外的其他食物

⑥应遵医嘱治疗，但如果错过给药，患者不得另外补充剂量，而是按照处方服用下一次剂量

⑦如果临床需要，本品可与造血生长因子如环氧丙烷（EPO）或粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合使用，也可与羟基脲或阿那格雷联用

4）既往伊马替尼治疗后接受本品治疗且已取得持续深度分子学反应（MR4.5）的费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期患者的用量：

①既往接受本品治疗至少3年的费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期患者，如果在终止治疗之前的深度分子学反应持续至少1年，可考虑终止治疗，应该由具有慢性髓性白血病患者治疗经验的医师来启动尼洛替尼的停药程序

②在1年内必须每月监测一次符合停药条件的患者的BCR-ABL（融合蛋白）转录本水平及其全血细胞计数和分类，随后在第2年每6周监测一次，其后则每12周监测一次

③确认丧失MR4.0（相隔至少4周的两次连续测定显示丧失MR4.0）或丧失主要分子学反应（MMR）的患者必须在得知丧失反应后4周内重新开始治疗，应该以300 
mg或400 
mg每日两次的剂量重新开始本品治疗，每月监测一次重新使用本品治疗的患者的BCR-ABL（融合蛋白）转录本水平，直到重新取得之前的主要分子学反应或MR4.0

2、剂量调整：

1）由于与潜在白血病不相关的血液学毒性（中性粒细胞减少、血小板减少），有时候可能需要暂时停止本品和/或降低其剂量，见表1

如果出现有显著临床意义的中度或严重的非血液学毒性，应该中止服药；
一旦毒性缓解，可以恢复每日一次，每次400 
mg的剂量，如果临床上适合，应考虑将剂量逐步恢复至300 
mg（新诊断的费城染色体阳性慢性髓系白血病慢性期）或400 
mg（耐药或不耐受的费城染色体阳性慢性髓系白血病慢性期或加速期），每日两次

2）血清脂肪酶升高：

如果出现3-4级血清脂肪酶升高，剂量应降低至每日一次，每次400 
mg或中止给药，应每月监测血清脂肪酶或遵医嘱，胆红素和肝转氨酶升高：如果出现3-4级胆红素升高，剂量应降低至每日一次，每次400 
mg或中止给药，应每月监测胆红素和转氨酶或遵医嘱

3）肝损害患者：

对转氨酶超过正常值2.5倍或胆红素升高超过正常值1.5倍的肝损害患者，不推荐本品治疗，如果可能，考虑替代疗法；
若必须使用尼洛替尼胶囊，伴有肝损害患者应考虑剂量减少，见表2

新诊断的Ph+CML慢性期患者

最常见的(≥10%)非血液学药品不良反应：皮疹、瘙痒、头痛、恶心、疲劳、脱发、肌肉疼痛和上腹部疼痛，大多数不良反应为轻度至中度

耐药或不耐受的Ph+CML-CP和CML-AP的患者

最常见的(≥10%)非血液学不良反应是皮疹、瘙痒症、恶心、疲劳、头痛、便秘、腹泻、呕吐、肌肉痛，大多数不良反应为轻度至中度

伊马替尼治疗后未获得大于或等于4.5个对数级下降的的分子学反应的Ph+CML-CP患者中

最常见的(≥10%)不良反应为头痛、皮疹和瘙痒

对尼洛替尼活性物质或任何赋形剂成份过敏者；伴有低钾血症、低镁血症或长QT综合征的患者禁用

1、骨髓抑制

本品能引起3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血，在伊马替尼耐药或不耐受的慢性髓细胞白血病患者中发生频率更高，尤其是慢性髓细胞白血病加速期患者，在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次，或者在有临床指征时进行，骨髓抑制一般是可逆的，可以通过暂时停用本品或降低剂量来控制

2、QT间期延长

在基线时、服药开始7天后、有临床指征时应定期做心电图，在剂量调整之后也需要做心电图，本品禁用于低钾血症和低镁血症或长QT综合征的患者，在使用本品之前，应纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间定期监测电解质，如果本品与食物同时服用(为不适当的给药方法)，和/或与强效CYP3A4抑制剂和/或其他已知可潜在延长QT的药物服用时，可能会出现有临床意义的QT间期延长，因此，必须避免与食物共同服用，并应避免使用已知延长QT间期的药物和强CYP3A4抑制剂。
低钾血症和低镁血症的出现可能会增加患者QT间期延长的风险

3、猝死

临床试验中，在接受本品治疗的具有心脏病史或显著心脏病风险的伊马替尼耐药或不耐受的慢性期或加速期的慢性髓细胞白血病患者中，猝死事件较罕见(0.1至1%)，当与其他药物合用时，除潜在恶性肿瘤之外的并发症出现频率较高，室性复极化异常可能为主要因素

4、心血管事件

如果出现心血管事件的急性体征或症状，建议患者立即寻求治疗，应评估患者的心血管状态，在本品治疗期间根据标准治疗指南监测心血管风险因素，并积极治疗

5、体液潴留

应该谨慎地研究非预期的，快速的体重增加，如在尼洛替尼用药期间有严重的体液潴留出现，应该评价其病因，并进行相应的治疗

6、乙肝病毒再激活

乙肝病毒(HBV)慢性携带者在接受BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(例如尼洛替尼)之后可能发生HBV再激活，患者在开始尼洛替尼治疗之前，需检测是否存在乙肝病毒感染，当前正在使用尼洛替尼的患者需接受基线乙肝病毒病毒检测以识别出慢性乙肝病毒携带者，乙肝病毒血清学阳性的患者(包括疾病活动期的患者)及在治疗过程中检测发现乙肝病毒阳性的患者，在开始尼洛替尼治疗前应咨询肝病和乙肝治疗方面的专家，对需要尼洛替尼治疗的乙肝病毒携带者，在整个治疗期间以及治疗终止后数月应当严密监测活动性乙肝病毒感染的症状和体征

7、对已取得持续深度分子学反应的Ph+CML-CP患者的特殊监测

①终止治疗的条件

符合条件的患者如果确认表达典型BCR-ABL转录本e13a2/b2a2或e14a2/b3a2，可考虑终止治疗，患者必须具有典型的BCR-ABL转录本，以能对BCR-ABL水平进行定量检测、对分子学反应的深度进行评估以及对终止本品治疗后可能出现的丧失分子学缓解进行测定。

②对终止治疗患者的监测

必须以确认测定分子学反应水平灵敏度至少MR4.5的定量诊断检测来监测符合终止治疗条件的患者的BCR-ABL转录本水平，必须在治疗终止之前和终止治疗期间评估BCR-ABL转录本水平丧失主要分子学反应(MMR)或确认丧失MR4.0(相隔至少4周的两次连续测量显示丧失MR4.0)将在得知丧失反应后4周内重新开始治疗，需要频繁监测BCR-ABL转录本水平以及全血细胞计数和分类，以检测可能出现的缓解丧失

8、血清脂肪酶升高

使用本品会引起血清脂肪酶升高，建议慎用于有胰腺炎病史的患者，应该定期监测血清脂肪酶水平，如果脂肪酶升高伴随腹部症状，应该中断本品给药，应给予适当诊断以排除胰腺炎

9、肝功能异常

使用本品可能引起胆红素、谷草转氨酶/谷丙转氨酶（ALT/AST）和碱性磷酸酶升高，应定期进行肝功能检测

10、电解质异常

使用本品可能引起低磷、低钾、高钾、低钙和低钠血症，在开始使用本品之前必须纠正电解质异常，治疗过程中应定期监测电解质

11、药物相互作用

避免使用CYP3A4强抑制剂或延长QT间期的药物，例如抗心律失常药物。
如果患者必须使用这样的药物治疗，应该考虑停止本品的服用，如果不能停止本品的治疗，并需要同时服用上述药物时，应密切监测QT间期本品与潜在CYP3A4诱导剂类药物合并使用可能会使尼洛替尼暴露降低至有临床相关性的程度，因此，在接受本品治疗的患者中，合并用药应该选择CYP3A4诱导潜在性较低的替代治疗药物

12、食物的作用

进食会使本品的生物利用度增加，本品不应与食物一起服用，服药前2小时之内和服药后1小时之内避免进食，任何时候都应该避免进食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物，对于不能吞下胶囊的患者，可以把胶囊的内容物与一茶匙的苹果酱混合在一起，混合后应立即服用，苹果酱不能超过一茶匙，同时不能食用除苹果酱以外的其他食物

13、肝损害

肝损害对本品的药代动力学有轻度影响，推荐在肝损害的患者中谨慎使用，并且应该密切监测这些患者的QT间期延长

14、全胃切除

在全胃切除的患者中，本品的生物利用度可能会降低，在这类患者中应该考虑进行更为频繁的随访

15、溶瘤综合征

本品治疗的患者中有发生溶瘤综合征的病例，大多数病例表现出疾病进展、高白细胞计数和/或脱水，由于可能发生溶瘤综合征，建议在开始本品治疗前，纠正有临床表现的脱水并治疗高尿酸血症

16、乳糖

本品含有乳糖，所以对于半乳糖不耐受症、严重的乳糖酶缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障碍等罕见遗传性疾病的患者，不推荐使用本品

17、实验室检查

对接受本品的患者，应该根据医生的判断进行一定频率的实验室检查

①血脂

建议在开始本品治疗前测定血脂，并且在开始治疗后3个月和6个月，及慢性治疗期间至少每年进行血脂评估，由于一些降胆固醇药物会通过CYP3A4通路代谢，如果需要使用降脂药物，治疗开始前请参考【药物相互作用】

②血糖

建议在开始本品治疗前评估血糖水平，在治疗期间如出现任何临床指征时也需进行监测，如果检查提示需要进行治疗，医生应根据当地实践和治疗指南进行治疗

18、对驾驶能力和操作机器能力的影响

尚未进行过本品对驾驶能力和操作机器能力的影响的研究，不良反应中如头晕、恶心和呕吐，在本品治疗期间是有可能出现的，所以驾驶或操作机器时应该谨慎

（以上内容均参考自尼洛替尼说明书中文版 2017.09）