1、推荐剂量
（1）重要安全资讯
评估肿瘤溶解综合征（TLS）风险水平的患者特异性因素，并在使用第一剂量维奈克拉之前为患者提供预防性水合和抗高尿酸药，以降低肿瘤溶解综合征（TLS）的风险
（2）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的推荐剂量：
①维奈克拉的用药开始于5周的剂量加速期，5周的加量计划旨在逐步减少肿瘤负担（去体积），降低肿瘤溶解综合征（TLS）的风险
给药维奈克拉根据5周的增加剂量计划，推荐剂量为400 mg口服，每日一次，如表1所示
表1 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者5周剂量加速期给药计划
| 维奈克拉每日口服剂量 |
第一周 | 20 mg |
第二周 | 50 mg |
第三周 | 100 mg |
第四周 | 200 mg |
第五周及之后 | 400 mg |
慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）启动包根据升级时间表提供前4周的维奈克拉
②与奥比妥珠单抗联合使用：
在第1周期第1天使用奥比妥珠单抗100 mg，然后在第1周期第2天使用900 mg，在第1个周期的第8天和第15天，以及随后每个28天周期的第1天，共6个周期，给予1000 mg，参考奥比妥珠单抗的处方信息，以获得更多的剂量信息
在第1周期第22天，根据5周的逐步给药计划开始维奈克拉（见表1），在第2周期第28天完成逐步给药阶段后，从第3周期第1天开始，每天口服一次剂量为400 mg的维奈克拉，直到第12周期的最后一天
③联合利妥昔单抗：
在患者完成维奈克拉的5周加速期给药计划（见表1）并接受维奈克拉推荐剂量400 mg口服，每天1次，持续7天后开始给药，在每个28天周期的第1天静脉注射利妥昔单抗，共6个周期，第一个周期静脉注射剂量为375 mg/m2，第2-6个周期静脉注射剂量为500 mg/m2，从利妥昔单抗的第1周期第1天开始，继续口服维奈克拉400 mg，每天1次，持续24个月，请参阅利妥昔单抗处方信息，以了解更多的剂量信息
④单药治疗：
维奈克拉的推荐剂量为400 mg，每天一次，在完成5周的增加剂量计划后（见表1），继续使用维奈克拉，直到疾病进展或不可接受的毒性
（3）急性髓系白血病的推荐剂量：
按照表2所示的给药时间表，包括3天或4天的剂量递增，在第1周期第1天开始维奈克拉的给药，联合使用
阿扎胞苷75 mg/m2静脉注射或皮下注射，每天1次，在每个28天周期的第1-7天，或
地西他滨20 mg/m2静脉注射1次，每28天周期的第1-5天，或
阿糖胞苷20 mg/m2皮下注射，每日1次，每个28天周期的第1-10天
表二 急性髓系白血病（AML）患者3天或4天提升阶段的剂量安排
| 维奈克拉每日口服剂量 |
第一天 | 100 mg |
第二天 | 200 mg |
第三天 | 400 mg |
第四天及之后 | 每日口服一次400 mg，每28天周期与阿扎胞苷或地西他滨联合使用 | 口服600 mg，每日1次，每28天周期与低剂量阿糖胞苷联合使用 |
继续使用维奈克拉，联合阿扎胞苷或地西他滨或低剂量阿扎胞苷，直到疾病进展或出现不可接受的毒性
（4）肿瘤溶解综合征的风险评估与预防：
使用维奈克拉治疗的患者可能会出现肿瘤溶解综合征（TLS），有关管理的具体细节，请参阅下面的适当部分，评估肿瘤溶解综合征（TLS）风险水平的患者特异性因素，并在第一剂量维奈克拉之前为患者提供预防性水合和抗高尿酸药，以降低肿瘤溶解综合征（TLS）风险
①慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤：
维奈克拉可导致肿瘤快速减少，因此在最初的5周上升阶段有肿瘤溶解综合征（TLS）的风险，与肿瘤溶解综合征（TLS）一致且需要及时处理的血液化学变化最早可在第一次剂量维奈克拉后6-8小时发生，并在每次剂量增加时发生，肿瘤溶解综合征（TLS）也可以发生在剂量中断后恢复维奈克拉的时候。中断后维奈克拉的剂量变化见表4和表5
肿瘤溶解综合征（TLS）的风险是基于多种因素的连续体，特别是肾功能降低（肌酐清除率[CLcr]<80 mL/min）和肿瘤负担，脾肿大也可能增加肿瘤溶解综合征（TLS）的风险
进行肿瘤负担评估，包括放射学评估（如CT扫描），评估所有患者的血液化学（钾、尿酸、磷、钙和肌酐），并在开始使用维奈克拉治疗前纠正先前存在的异常，随着肿瘤负荷的降低，风险也会降低
下面的表3描述了根据临床试验数据确定肿瘤负荷，在维奈克拉治疗期间推荐的肿瘤溶解综合征（TLS）预防和监测，在最终确定预防和监测计划之前，应考虑所有患者的合并症
在逐步增加阶段，剂量中断持续时间超过1周，或逐步增加完成后超过2周，重新启动维奈克拉时，应重新评估肿瘤溶解综合征（TLS）的风险
根据需要进行预防和监测
表三 基于慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者肿瘤负担的肿瘤溶解综合征（TLS）预防推荐
肿瘤负荷 | 预防 | 血液化学监测c,d |
水合作用a | 抗高尿酸血症b | 评估的设定及频率 |
低 | 所有淋巴结（LN）<5 cm， 绝对淋巴细胞计数（ALC）<25×109/L | 口服（1.5~2 L） | 别嘌呤醇 | 门诊患者 第一次剂量为20 mg和50 mg：给药前，6至8小时，24小时； 后续增加剂量：给药前 |
中等 | 任何淋巴结（LN）5至10cm或绝对淋巴细胞计数（ALC）≥25×109/L | 口服（1.5~2L），也可考虑静脉注射 | 别嘌呤醇 | 门诊患者 第一次剂量为20 mg和50 mg：给药前，6至8小时，24小时； 后续增加剂量：给药前； 第一次剂量为20 mg和50 mg：肌酐清除率（CLcr）<80ml/min的患者考虑住院；在医院的监测见下文 |
高 | 任何淋巴结（LN）≥10 cm或绝对淋巴细胞计数（ALC）≥25 ×109/L和任何淋巴结（LN）≥5 cm | 口服（1.5~2 L）和静脉注射（视耐受情况，150~200 mL/小时） | 别嘌呤醇；如果基线尿酸升高，考虑使用拉斯伯利酶 | 住院患者 对于20 mg和50 mg的第一剂量：给药前，4，8，12和24小时； 门诊患者 第一次剂量为20 mg和50 mg：给药前，6至8小时，24小时； |
a.对不能耐受口服补水的病人进行静脉补水
b.开始使用维奈克拉前2-3天开始别嘌呤醇或黄嘌呤氧化酶抑制剂
c.评估血液化学（钾、尿酸、磷、钙和肌酐），实时回顾
d.对于有肿瘤溶解综合征风险的患者，在每次后续增加剂量的6-8小时和24小时监测血液化学物质。
②急性髓系白血病：
所有患者在开始使用维奈克拉前白细胞计数应低于25×109/L，治疗前白细胞数目多可能需要进行细胞减少的治疗
在第一次维奈克拉给药前，为所有患者提供预防措施，包括充分的水化和抗高尿酸血症药物，并在升压阶段继续
在开始使用维奈克拉治疗之前，评估血液化学（钾、尿酸、磷、钙和肌酐）并纠正预先存在的异常，
在给药前、每次增加新剂量后6-8小时以及达到最终剂量后24小时监测肿瘤溶解综合征（TLS）的血液化学
对于有肿瘤溶解综合征（TLS）危险因素的患者（例如循环母细胞、骨髓白血病累及的高负担、预处理乳酸脱氢酶[LDH]水平升高，或肾功能下降），考虑其他措施，包括增加实验室监测和减少维奈克拉起始剂量
2、剂量调整：
（1）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤：
对于在剂量提升阶段中断超过1周，或在剂量提升完成后超过2周的患者，应重新评估肿瘤溶解综合征（TLS）的风险，以确定是否有必要重新启动减少的剂量（例如，所有或某些级别的剂量提升计划）
表四 维奈克拉在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤中的不良反应a的推荐剂量修改
不良反应 | 事件 | 剂量修改 |
肿瘤溶解综合征 |
血液化学变化或提示肿瘤溶解综合征的症状 | 任何 | 保留第二天的剂量，如果在最后一次剂量后24至48小时内缓解，则恢复相同剂量 |
对于任何需要48小时以上才能解决的血液化学变化，以减少剂量恢复（见表5） |
对于临床肿瘤溶解综合征（TLS）的任何事件，在降低剂量后恢复（见表5） |
非血液学不良反应 |
3或4级非血液学毒性 | 1st发生 | 中断维奈克拉 在恢复到1级或基线水平后，恢复相同剂量的维奈克拉 |
2nd以及随后的事件 | 中断维奈克拉 在解决后恢复使用维奈克拉治疗时，请遵循表5中的剂量减少指南，医生可酌情决定是否减少更大剂量 |
血液学不良反应 |
3级中性粒细胞减少伴感染或发热，或4级血液毒性 | 1st发生 | 中断维奈克拉 在恢复到1级或基线水平后，恢复相同剂量的维奈克拉 |
2nd以及随后的事件 | 中断维奈克拉 在病情缓解后恢复维奈克拉治疗时，遵循表5中的减量指南，可由医生决定进行更大的减量 |
a.采用NCI CTCAE 4.0版对不良反应进行分级。
b.临床肿瘤溶解综合征（TLS）定义为伴有急性肾功能衰竭、心律失常或猝死和/或癫痫发作等临床后果的实验室肿瘤溶解综合征（TLS）
对于需要将剂量减少到100 mg以下并持续2周以上的患者，可以考虑停用维奈克拉
表五 维奈克拉在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤中的不良反应推荐剂量减少
中断剂量，mg | 重启剂量，mga,b |
400 | 300 |
300 | 200 |
200 | 100 |
100 | 50 |
50 | 20 |
20 | 10 |
a.在上升阶段，在增加剂量之前，继续减少剂量1周
b.如果剂量中断在上升阶段持续超过1周，或在上升阶段完成后超过2周，应重新评估肿瘤溶解综合征的风险，并确定是否有必要以较低的剂量重新启动
（2）急性髓系白血病：
在细胞减少症解决之前，要经常监测血细胞计数，剂量调整和细胞减少症的中断取决于缓解状态，表六提供了维奈克拉因不良反应而进行的剂量调整
表六 急性髓系白血病不良反应的推荐维奈克拉剂量修改
不良反应 | 事件 | 剂量修改 |
血液学不良反应 |
4级中性粒细胞减少症伴或不伴发热或感染，或4级血小板减少症 | 在达到缓解前发生的情况a | 在大多数情况下，在达到缓解之前，由于细胞减少，不要中断维奈克拉与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿胞苷联合使用 |
病情缓解后首次出现，且持续至少7天 | 推迟维奈克拉与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷联合使用的后续周期，并监测血细胞计数，一旦恢复到1级或2级，恢复维奈克拉与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷联合使用的相同剂量 |
在达到缓解后的周期中，随后发生的情况，并持续7天或更长时间 | 延迟维奈克拉与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷联合使用的后续周期，并监测血液计数 在恢复到1级或2级后，恢复相同剂量的维奈克拉联合阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷，并在随后的每个周期中将维奈克拉持续时间缩短7天，如21天而不是28天 |
非血液学不良反应 |
3或4级非血液学毒性 | 任何情况 | 如果支持治疗没有解决，中断维奈克拉 在恢复到1级或基线水平后，恢复相同剂量的维奈克拉 |
a.推荐骨髓评估 |
（3）药物相互作用：
①强或中度CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂：
表7描述了维奈克拉的禁忌或剂量修改，基于在开始、期间或上升阶段后与强或中度CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂同时使用的情况
在停止使用强或中度CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂的2至3天后，恢复使用维奈克拉的剂量
表七 维奈克拉与CYP3A和P-gp抑制剂的潜在相互作用管理
联合用药 | 启动和提升阶段 | 启动和提升阶段a |
泊沙康唑 | 慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL） | 禁忌 | 将维奈克拉剂量降低至70 mg |
急性髓系白血病（AML） | 第1天–10 mg 第2天–20 mg 第3天–50 mg 第4天–70 mg |
其他强效CYP3A抑制剂 | 慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL） | 禁忌 | 将维奈克拉剂量降低至70 mg |
急性髓系白血病（AML） | 第1天–10 mg 第2天–20 mg 第3天–50 mg 第4天–70 mg |
中度CYP3A抑制剂 | 将维奈克拉的剂量减少至少50% |
P-gp抑制剂 |
a.对于慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者，应考虑替代药物或减少维奈克拉剂量，如表7所示 |
（4）严重肝功能损害患者的剂量调整：
对于有严重肝功能损害（Child-Pugh C）的患者，将维奈克拉每日一次的剂量减少50%；更密切地监测这些患者的不良反应
3、管理：
（1）告知患者：
①将维奈克拉随餐服用，与水一起吞服
②每天大约在同一时间服用维奈克拉
③吞下整个维奈克拉片，在吞咽之前，不要咀嚼、压碎或打碎药片
（2）维奈克拉的推荐剂量可以使用任何一种被批准的片剂强度（例如，患者可以根据需要服用2×50 mg片剂或10×10 mg片剂，而不是1×100 mg片剂）
（3）如果病人在通常服药时间的8小时内错过了维奈克拉的剂量，请指示病人尽快服用错过的剂量并恢复正常的每日服药计划，如果患者错过的时间超过8小时，请指导患者不要服用错过的剂量，并在第二天恢复正常的服药计划
（4）如果病人在服药后呕吐，指导病人当天不要再服药，并在正常时间服下一次处方药
