伊匹单抗(Yervoy)的说明书

伊匹单抗，也称为Yervoy或Ipilimumab，是一种单克隆抗体药物，它针对的是人类细胞表面的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)。CTLA-4是一种T细胞活性的负调节因子，与活化的T细胞相互作用，抑制T细胞的活性。目前伊匹单抗已经在国内上市，本文就伊匹单抗的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.不可切除或转移性黑色素瘤

伊匹单抗作为单药或与纳武单抗联合使用，适用于12岁及以上成人和儿科患者不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

2.黑色素瘤的辅助治疗

伊匹单抗适用于辅助治疗成年皮肤黑色素瘤患者，其病理累及的区域淋巴结超过1mm，已接受完全切除，包括全淋巴结切除术。

3.晚期肾细胞癌

伊匹单抗联合纳武单抗适用于中度或低风险晚期肾细胞癌(RCC)成人患者的一线治疗。

4.微卫星不稳定性-高或错配修复缺陷转移性结直肠癌

伊匹单抗联合纳武单抗用于治疗12岁及以上的成人和儿童患者，这些患者患有微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌(mCRC)，在氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展。

5.肝细胞癌

伊匹单抗与纳武单抗联合用于治疗先前接受过索拉非尼治疗的成年肝细胞癌(HCC)患者。

6.转移性非小细胞肺癌

伊匹单抗联合纳武单抗适用于转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者的一线治疗。伊匹单抗联合纳沃单抗和2周期铂双药化疗，适用于无EGFR或ALK基因组肿瘤异常的转移性或复发性NSCLC成年患者的一线治疗。

7.恶性胸膜间皮瘤

伊匹单抗与纳武单抗联合用于成人不可切除恶性胸膜间皮瘤的一线治疗。

8.食道癌

伊匹单抗联合纳武单抗适用于无法切除的晚期或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)成人患者的一线治疗。

伊匹单抗

(二)用法用量

1.患者选择

根据PD-L1的表达，选择转移性NSCLC患者使用伊匹单抗联合纳武单抗治疗。

2.建议用量

关于剂量推荐信息，请酌情参考伊匹单抗联合使用的每种治疗药物的各自处方信息。

伊匹单抗单药推荐剂量见表1。

表1:伊匹单抗单药推荐剂量

伊匹单抗联合其他治疗药物的推荐剂量见表2。

表2：伊匹单抗与其他治疗药物联合的推荐剂量

3.不良反应的推荐剂量调整

不建议减少伊匹单抗的剂量。对于严重的(3级)免疫介导的不良反应，保留伊匹单抗。对于危及生命的(4级)免疫介导的不良反应，需要全身免疫抑制治疗的复发性严重(3级)免疫介导的反应，在伊匹单抗最后一次给药后持续12周或更长时间的持续中度(2级)或严重(3级)反应(不包括内分泌病变)，或在开始使用类固醇的12周内无法将皮质类固醇剂量减少到每天10mg或更少的泼尼松或同等剂量)，永久停药。表3总结了伊匹单抗或伊匹单抗联合纳武单抗的剂量调整，以应对与一般指南不同的不良反应。

当伊匹单抗与纳武单抗联合使用时，因毒性原因保留或永久停用伊匹单抗和纳武单抗。

表3:不良反应的推荐剂量调整

4.准备和管理

不要摇晃产品。

在给药前目视检查颗粒物质和变色情况。如果溶液混浊，有明显的变色(溶液可能呈淡黄色)，或者有半透明到白色的非定形颗粒以外的外来颗粒物质，请丢弃小瓶。

(1)溶液的制备

在准备输注前，让小瓶在室温下放置约5分钟。

取出所需量的伊匹单抗并转移到静脉注射袋中。

用0.9%氯化钠注射液(USP)或5%葡萄糖注射液(USP)稀释至终浓度为1mg/mL至2mg/mL。将稀释后的溶液轻轻倒置混合。

制备后，将稀释后的溶液冷藏在2°C至8°C(36°F至46°F)或20°C至25°C(68°F至77°F)的室温下，从制备到输注时间不超过24小时。

丢弃部分使用或空瓶的伊匹单抗。

(2)管理

不要通过同一静脉管道同时给药其他药物。

每次给药后用0.9%氯化钠注射液(USP)或5%葡萄糖注射液(USP)冲洗静脉导管。

通过含有无菌、无热原、低蛋白结合在线过滤器的静脉注射管注射稀释溶液。

与纳武单抗纳武单抗联合给药时，首先输注纳武单抗，然后在同一天输注伊匹单抗。同时使用纳武单抗和铂双药化疗时，首先输注纳武单抗，然后在同一天输注伊匹单抗，再输注铂双药化疗。每次输液使用单独的输液袋和过滤器。

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，儿童以及老年患者在医生指导下用药。

(四)禁忌症

尚不明确。

(五)副作用

最常见的不良反应(≥5%)是疲劳、腹泻、瘙痒、皮疹和结肠炎。10mg/kg剂量(≥5%)时的其他常见不良反应包括恶心、呕吐、头痛、体重减轻、发热、食欲下降和失眠。

伊匹单抗联合纳武单抗最常见的不良反应(≥20%)是疲劳、腹泻、皮疹、瘙痒、恶心、肌肉骨骼疼痛、发热、咳嗽、食欲下降、呕吐、腹痛、呼吸困难、上呼吸道感染、关节痛、头痛、甲状腺功能减退、便秘、体重减轻和头晕。

伊匹单抗联合纳武单抗和铂双药化疗最常见的不良反应(≥20%)是疲劳、肌肉骨骼疼痛、恶心、腹泻、皮疹、食欲下降、便秘和瘙痒。

(六)注意事项

1.严重和致命的免疫介导的不良反应

(1)免疫介导性小肠结肠炎

监测病人有无小肠结肠炎(如腹泻、腹痛、大便粘液或血，有无发热)和肠穿孔(如腹膜征、肠梗阻)的症状和体征。对于有症状的患者，排除感染性病因，并考虑对持续或严重症状进行内镜评估。在糖皮质激素难治性免疫介导性结肠炎患者中，巨细胞病毒(CMV)感染/再激活已被报道。在糖皮质激素难治性结肠炎的病例中，考虑重复感染性检查以排除其他病因。如果排除了其他原因，在皮质类固醇治疗中应考虑在皮质类固醇难治性免疫介导性结肠炎中添加替代性免疫抑制剂或替代皮质类固醇治疗。

(2)免疫介导性肝炎

监测肝功能试验(肝转氨酶和胆红素水平)，并在每次给药前评估患者肝毒性的症状和体征。对于肝毒性患者，排除传染性或恶性原因，增加肝功能检测监测频次，直至解决。

(3)免疫介导性皮炎/皮肤不良反应

监测患者有无皮炎的症状和体征，如皮疹和瘙痒。除非确定了其他病因，否则皮炎的症状或体征应被视为免疫介导的。免疫介导神经病变：监测运动或感觉神经病变的症状，如单侧或双侧无力、感觉改变或感觉异常。对有严重神经病变(干扰日常活动)如格林-巴利(Guillain-Barré-like)综合征的患者永久停用伊匹单抗。对严重的神经病变进行适当的医疗干预。对于严重的神经病变，考虑以1-2mg/kg/天的强的松或等效剂量开始全身皮质类固醇治疗。对中度神经病变(不干扰日常活动)患者停止给予伊匹单抗。

(4)免疫介导的内分泌病变

监测患者垂体炎、肾上腺功能不全(包括肾上腺危机)和甲状腺功能亢进或减退的临床症状和体征。患者可能会出现疲劳、头痛、精神状态改变、腹痛、异常的排便习惯和低血压，或可能类似于其他原因的非特异性症状，如脑转移或潜在疾病。除非发现其他病因，否则内分泌疾病的症状或体征应被视为免疫介导的。

(5)免疫介导性肺炎

监测患者的影像学征象和肺炎症状。对于中度(2级)或更严重(3-4级)的肺炎，以1-2mg/kg/天强的松当量的剂量给予皮质类固醇，然后皮质类固醇逐渐减量。对有中重度症状和体征的患者停止用药。因危及生命的(4级)肺炎而永久停止伊匹单抗治疗。

(6)免疫介导性肾炎与肾功能不全

在治疗前和治疗期间定期监测患者血清肌酐水平。给予1-2mg/kg/天强的松当量的皮质类固醇，然后用皮质类固醇减量。对中度(2级)或重度(3级)血清肌酐升高的患者，给予0.5至1mg/kg/天的皮质类固醇，如果病情恶化或没有改善，则增加皮质类固醇至1至2mg/kg/天。对有中重度症状和体征的患者停药。因危及生命(4级)的血清肌酐升高而永久停用伊匹单抗。

(7)免疫介导脑炎

对神经系统症状患者的评估可能包括但不限于与神经科医生会诊、脑部核磁共振成像和腰椎穿刺。对有新发中重度神经系统症状或体征的患者停用伊匹单抗，并评估以排除传染性或其他导致中重度神经功能恶化的原因。如果排除了其他病因，对免疫介导性脑炎患者给予1至2mg/kg/天强的尼松当量的皮质类固醇，然后逐渐减量。因免疫介导的脑炎永久停药。

2.输液相关反应

纳武单抗和伊匹单抗可发生严重的输液相关反应。对有严重或危及生命的输液相关反应的患者停用伊匹单抗。轻度或中度输液相关反应患者中断或减慢输液速度。

3.异基因造血干细胞移植后伊匹单抗的并发症

在同种异体造血干细胞移植(HSCT)之前或之后接受伊匹单抗治疗的患者可发生致命或严重的移植物抗宿主病(GVHD)。尽管在CTLA-4受体阻断抗体和同种异体造血干细胞移植之间进行干预治疗，这些并发症仍可能发生。密切跟踪患者的GVHD证据并及时干预。

4.胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制和动物实验数据，伊匹单抗给孕妇服用可对胎儿造成伤害。伊匹单抗在妊娠中晚期的作用可能更大。告知孕妇胎儿的潜在危险。建议女性在使用含伊匹单抗的方案治疗期间以及最后一次使用伊匹单抗后的3个月内使用有效的避孕方法。

5.与纳武单抗联合用药时的相关风险

伊匹单抗适用于晚期RCC、MSI-H或dMMRmCRC、HCC和NSCLC患者与纳武单抗联合使用。参考纳武单抗完整处方信息了解适用于联合使用治疗的其他风险信息。

(七)治疗效果

1、试验设计

过系统文献综述确定了评估批准用于一线aNSCLC的基于IO的治疗方案的3期随机对照试验(RCT)，并进行至少3年随访。通过贝叶斯分数多项式网络荟萃分析估计总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)的时变风险比(HR)。对于安全性终点，使用间接治疗比较(ITC)来估计比值比(OR)。

2、试验结果的设定

量化纳武单抗联合伊匹单抗(NIVO+IPI)相对于其他基于免疫治疗(IO)的方案和化疗在一线晚期非小细胞肺癌(aNSCLC)患者中的长期疗效和安全性）。

3、试验结果

与其他基于IO的组合相比，NIVO+IPI具有长期获益的趋势，且毒性可控。

(八)药物相互作用

尚不明确。

(九)储存条件

将伊匹单抗冷藏储存在2°C至8°C(36°F至46°F)的环境下。在使用之前，请将伊匹单抗储存在原始纸箱中，以保护其免受光线照射。不要冷冻或摇晃。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。