伊立替康脂质体注射液治疗胰腺癌的临床疗效

作用机制

伊立替康脂质体注射液(Onivyde、irinotecan)是一种包封在脂质双层囊泡或脂质体中的拓扑异构酶1抑制剂，拓扑异构酶1通过诱导单链断裂来缓解DNA中的扭转应变。伊立替康及其活性代谢产物SN-38与拓扑异构酶1-DNA复合物可逆性结合，并阻止单链断裂的重新连接，导致暴露时间依赖性双链DNA损伤和细胞死亡。在小鼠模型中，以相当于盐酸伊立替康5倍的剂量给予伊立替康脂质体时，SN-38的肿瘤内暴露量一致。

临床试验

II期回顾性研究

II期回顾性研究中纳入了378例以吉西他滨为基础的治疗后出现疾病进展的转移性胰腺癌患者，评估了104例接受伊立替康脂质体(nal-IRI)联合氟尿嘧啶/亚叶酸(FL)和274例FOLFIRINOX(氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂)作为二线治疗的临床疗效。

研究结果

中位随访6个月时，nal-IRI/FL的中位无进展生存期(PFS)为3.7个月，FOLFIRINOX为4.6个月，两组的中位总生存期(OS)分别为为7.7个月和9.7个月，但单因素和多因素分析中两种方案的PFS和OS差异无统计学意义。亚组分析显示，患者年龄较小(< 70岁)接受FOLFIRINOX治疗的OS更佳，患者年龄较大(≥70岁)与nal-IRI/FL更好的生存结局相关。两种方案的不良反应均可控，但接受FOLFIRINOX治疗的患者3级或以上中性粒细胞减少和周围神经病变的发生率高于接受nal-IRI/FL治疗的患者。

III期试验

一项全球、随机、开放标签的III期试验中，417例既往接受过吉西他滨为基础的治疗的转移性胰腺导管腺癌患者随机分配为三组，三联治疗组接受纳米脂质体伊立替康、氟尿嘧啶联合亚叶酸钙治疗(n=117)，单药治疗组予以纳米脂质体伊立替康单药治疗(n=151)，二联治疗组接受氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗(n=149)，该试验评估了三组治疗方案的临床疗效，主要终点是总生存期(OS)。

试验结果

三联治疗组的中位总生存期(mOS)为6.1个月，接受纳米脂质体伊立替康单药治疗组和二联治疗组的mOS无差异，分别为4.9个月和 4.2个月。三联治疗组中最常见的3级或4级不良反应有32例中性粒细胞减少(27%)、15例腹泻(13%)、13例呕吐(11%)和16例疲乏(14%)。

联合用药治疗胰腺癌获得较好的临床结局，不同方案的疗效与年龄相关

在II期回顾性研究中，中位随访6个月时，伊立替康脂质体联合氟尿嘧啶/亚叶酸(nal-IRI/FL)的中位无进展生存期为3.7个月，伊立替康脂质体联合氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂(FOLFIRINOX)为4.6个月，两组的中位总生存期分别为为7.7个月和9.7个月，但单因素和多因素分析中两种方案的无进展生存期和总生存期差异无统计学意义。亚组分析显示，患者年龄较小(< 70岁)接受FOLFIRINOX治疗的总生存期更佳，患者年龄较大(≥70岁)与nal-IRI/FL更好的生存结局相关。两种方案的不良反应均可控。在III期临床实验中，三联治疗组的中位总生存期高达6.1个月，而接受纳米脂质体伊立替康单药治疗组和二联治疗组仅为为4.9个月和 4.2个月，三联治疗组中最常见的3级或4级不良反应有中性粒细胞减少(27%)、腹泻(13%)、呕吐(11%)和疲乏(14%)。两项研究均证实，纳米脂质体伊立替康联合治疗方案可延长既往接受过吉西他滨为基础的转移性胰腺癌患者的生存时间，其安全性可控。nal-IRI/FL和FOLFIRINOX作为二线治疗方案的临床疗效一致，年龄可能是患者选择恰当治疗方案的决定因素。