1 经组织病理学或细胞学确诊的肝细胞癌、混合型肝癌、肉瘤样肝癌、肝纤维板层癌;
2 5年内曾罹患除ICC之外的恶性肿瘤,但是已经治愈的局限性肿瘤除外,包括非黑色素瘤的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌和甲状腺乳头状癌等;
3 在随机前4周内,接受过针对ICC的放疗;在随机前4周内接受过中大型手术治疗,但是不包括诊断性活检;
4 既往治疗引起的毒性反应(脱发、色素沉着除外)未恢复至≤1级(NCI-CTCAE v 5.0)或入选/排除标准中规定的水平;
5
筛选时存在未控制的心包积液、胸腔积液或临床上明显的中度及以上腹腔积液,定义为达到以下标准:具有临床症状且体格检查可检测到胸、腹腔积液;或在筛选过程中,胸、腹腔积液需要进行穿刺抽液和/或腔内给药治疗;
6
在随机前6个月内有消化道出血病史和/或未经临床评估及治疗的消化道静脉曲张;所有存在胃底食管静脉曲张的患者应考虑上消化道内镜检查,并对所有曲张静脉进行临床评估和治疗(按照当地标准治疗);有门静脉高压的患者,且研究者认为出血风险高的患者(包括有出血风险的中重度食管胃底静脉曲张、局部活动性消化道溃疡以及持续大便隐血阳性)需进行胃镜检查,排除有“红色征”的患者。如果胃镜检查历史有“红色征”,则不能入组;
7 随机前6个月内出现过胃肠道或非胃肠道瘘、胃肠道穿孔或者腹腔脓肿;
8
随机前6个月内曾出现肠梗阻和/或消化道梗阻相关的临床症状和体征,包括基础疾病导致的不完全梗阻以及需要管饲营养或肠外营养的情况。经治疗后梗阻症状和体征消退者除外;
9 有严重的心、脑血管疾病史:
随机前12个月内出现纽约心脏病协会(NYHA)II级以上的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死、控制不良的心律失常或脑血管意外;
心脏彩超检查左室射血分数(LVEF)<50%;校正的QT间期(QTc)>480ms(使用Fridericia方法计算,若 QTc异常,可间隔 2 分钟连续检测3次,取其平均值);药物控制不佳的高血压(收缩压≥150 mmHg和/或舒张压≥100mmHg,基于≥2次测量获得的平均值);既往曾经发生高血压危象或高血压脑病。
10 具有重大出凝血障碍或其他明显的出血倾向证据:
在随机前4周内出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血;既往出现肿瘤破裂(经过手术治疗者除外);在随机前6个月内发生过血栓形成或栓塞事件;在随机前2周内使用出于治疗目的的抗凝治疗(低分子量肝素治疗除外);需要接受抗血小板治疗;随机前10天内使用过阿司匹林(>325mg/d)、氯吡格雷(>75mg/d)或使用双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑进行治疗;转移病灶侵犯主要的呼吸道、血管或中纵隔(病灶边缘距离隆突小于3厘米),且有明显出血风险的患者;伴有门静脉或肝静脉侵犯的患者经研究者评估后可以入组。
11 已有中枢神经系统转移和/或脑膜转移(包括硬脑膜转移和软脑膜转移);
12 患有严重的未愈合伤口、活动期溃疡或者未经治疗的骨折;
13
在签署知情同意前存在控制不佳的癌性疼痛,以下情况除外:伴有癌性疼痛的患者需接受固定的镇痛治疗方案且癌性疼痛得到稳定控制;伴有症状的病灶(如骨转移灶)接受姑息性放疗后放射反应已经恢复至≤1级(NCI-CTCAE
v
5.0)或入选/排除标准中规定的水平;对于进一步生长可能会导致患者出现功能障碍和/或难治性疼痛的病灶(如尚未压迫脊髓的硬膜外转移灶),在签署知情同意前以接受合适的局部治疗;
14 在随机前 30 天内接种过活疫苗;
15 在过去2年内,患有需要全身性治疗(即免疫调节药物、皮质激素类药物或免疫抑制性药物)的活动性自身免疫疾病,以下情况除外:
已接受激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退的患者;采用稳定剂量的胰岛素治疗后病情稳定的I型糖尿病患者;仅伴有皮损且无需系统治疗的皮肤疾病(如湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或白癜风),并需要同时满足以下条件:皮损面积小于体表面积的10%;筛选期病情稳定,仅需要局部使用糖皮质激素治疗;在随机前的12个月内未出现过急性发作或原有病情加重。
16
既往使用过作用于T细胞共调节蛋白(免疫检查点)的任何抗体/药物,包括但不限于抗PD-1、抗PD-L1或抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抗体,包括这些药物的局部用药。