恩他卡朋

复方制剂，其组份为恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴。

治疗经左旋多巴/多巴脱羧酶（DDC）抑制剂疗法未能控制的出现或伴有“剂末”运动功能波动的成人帕金森病患者。

一片药片包含一个治疗剂量。
药片应整片吞服。

仔细滴定每名患者的左旋多巴剂量以达到最佳日剂量。
在三种规格(50mg/12.5mg/200mg，100mg/25mg/200mg，150 mg/37.5mg/200mg左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋)的药片中进行优选，选择其中一种规格作为最佳日剂量。

患者每次只服用一片本品。
患者每天服用的卡比多巴低于70~100mg时，更易出现恶心和呕吐。
卡比多巴日剂量超过300mg 的临床经验有限，而恩他卡朋的推荐最大日剂量为1600mg，因此，本品(50mg/12.5mg/200mg，100mg/25mg/200 mg，150mg/37.5mg/200mg)的最大日剂量为每天服用8片。

通常本品用于已经应用相应剂量的标准释放剂型的左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂和恩他卡朋治疗的患者。

从左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂(卡比多巴或苄丝肼)和恩他卡朋片转为本品治疗

a.正在接受和本品剂量等量的恩他卡朋和标准释放剂型的左旋多巴/卡比多巴治疗的患者可以直接转换接受相应剂量的本品治疗。
例如：

b.如果患者正在接受的恩他卡朋和左旋多巴/卡比多巴剂量和本品(50mg/12.5mg/200mg、100mg/25mg/200mg或 150mg/37.5mg/200 mg)剂量不相等，开始用本品治疗时必须仔细滴定剂量以达到最佳的临床疗效。
治疗开始时，应调整本品的剂量至尽可能接近当前使用的左旋多巴的日总剂量。

c.如果患者当前正在接受恩他卡朋和标准释放剂型的左旋多巴/苄丝肼治疗，在本品开始治疗前的前一天晚上应停用左旋多巴/苄丝肼，第二天早晨开始服用本品。
首剂本品中的左旋多巴的含量应等于或略微超过(5~10%)当前使用的左旋多巴剂量。
**

当前未接受恩他卡朋治疗的患者转而接受本品治疗

某些正在接受标准释放剂型的左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂治疗但症状不稳定的帕金森病和“剂末”运动功能波动患者可考虑用相应剂量的本品治疗。
但是，对于有运动障碍或左旋多巴日剂量超过 600mg 的患者，不推荐从左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂直接转换到本品治疗。
建议这些患者在转至本品治疗前，先加入恩他卡朋(恩他卡朋片)联合治疗，并有必要根据需要调整左旋多巴剂量。

恩他卡朋可增强左旋多巴的作用。
因此，本品开始治疗的最初几天和最初几个星期可能需要将左旋多巴的剂量降低 10~30%，尤其是出现运动障碍的患者。
根据患者的临床条件，通过延长用药间隔和/或减少每次服用剂量的方法来减少左旋多巴的每日总剂量。

治疗过程中的剂量调整

当病情需要更多的左旋多巴时，在推荐的剂量范围内，应考虑增加本品服药次数和/或使用本品的其他剂量。

如果需要减少左旋多巴用量，可通过减少每日服药次数和/或延长两次服药之间的间隔或使用较小规格的本品来减少每日总剂量。

如果在接受本品治疗的同时还使用了其它左旋多巴制剂，应遵循推荐的最大剂量。

中止本品治疗

如果要中断本品(左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋)治疗，转换为左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂治疗，不合并使用恩他卡朋，那么必须调整其它抗帕金森药物的剂量尤其是左旋多巴的剂量以达到充分的血药浓度，以达到对于帕金森病患者症状的有效控制。

肝损害

肝损害的患者接受本品治疗时应引起注意，可能需要降低剂量(见【药代动力学】)。

肾损害

肾损害不会影响恩他卡朋的药代动力学特征。
目前没有专门研究肾功能不全时左旋多巴和卡比多巴的药代动力学特征的试验报道，因此，重度肾损害患者包括接受透析治疗的患者在使用本品治疗时必须注意(见【药代动力学】)

【不良反应】【安全性概要】

本品最常见不良反应为异动症(约19%)、胃肠道症状，包括恶心和腹泻(分别为约15%和12%);
肌肉、骨骼肌和结缔组织疼痛(约 12%)和无害的尿液变红棕色(色素尿)约10%)。
在本品或恩他卡朋联合左旋多巴/DDC抑制剂的临床试验中，发生了胃肠道出血(不常见)和血管性水肿 (罕见)的严重不良事件。
尽管临床试验数据中未有发现，但本品治疗期间可能出现胆汁淤积性为主的严重性肝炎、横纹肌溶解症和抗精神病药物恶性综合征。

【不良反应列表】

表1中以下不良反应来自11项双盲临床试验，含3230名患者(1810名患者接受本品或恩他卡朋联合左旋多巴/DDC抑制剂治疗，1420 名患者接受安慰剂联合左旋多巴/DDC抑制剂或卡麦角林联合左旋多巴/DDC抑制剂治疗)的合并数据和恩他卡朋与左旋多巴/DDC抑制剂的上市后数据。

使用以下约定，按发生率对不良反应进行分级，最常见的排在最前：非常常见(≥1/10);
常见(≥1/100至<1/10);
不常见( ≥1/1,000至<1/100);
罕见(≥1/10,000至<1/1,000)、非常罕见(<1/10,000)、未知 (无法根据现有数据估算，原因是临床试验或流行病学研究中未得到可靠的估值)。

【选定不良反应的描述】

主要为恩他卡朋导致或恩他卡朋组中发生率大于单用左旋多巴/DDC抑制剂组的不良反应在表1 中标注星号部分。
某些不良反应与多巴胺能活性增加(例如异动症、恶心和呕吐) 相关，并且在治疗开始时最常见。
减少左旋多巴的剂量可减少这些多巴胺能反应的严重程度和发生率。
极少数不良反应为活性成分恩他卡朋直接导致，包括腹泻和尿液变红棕色。
恩他卡朋也可导致在某些患者皮肤、指甲、毛发和汗液变色。
在表 1中其他不良反应标注星号的原因是临床试验数据中，恩他卡朋组的发生率大于单用左旋多巴/DDCI抑制剂组(发生率差异至少为 1%)或为恩他卡朋上市后收到的个案病例安全性报告。

左旋多巴/卡比多巴治疗期间发生了罕见的惊厥;
然而，尚未确定它们与左旋多巴/卡比多巴治疗的因果关系。

接受多巴胺激动剂和/或包括达灵复在内的其它含有左旋多巴的多巴胺能制剂治疗的患者有报道出现冲动控制障碍引发的症状，包括有病理性赌博、性欲提高和性欲亢进、强迫性消费或购物、暴食和强迫性进食。
如果上述症状出现，则需要分析当前治疗。

【临床研究中发现的心肌梗塞和除心肌梗塞以外的缺血性心脏病】

从对15项双盲研究(13项研究是在具有剂末波动症状的帕金森氏病患者中进行的，另2 项研究是在未服用左旋多巴的早期帕金森氏病患者中进行的)的分析中获得了心肌梗塞(MI)和缺血性心脏病(IHD)不良事件的发生频率。
这15 项临床研究中恩他卡朋组有2663名患者，安慰剂组有2169名患者，其中恩他卡朋组中有12名患者(0.75%)报告了MI，而安慰剂组中有7 名患者(0.32%)报告了该不良事件。
恩他卡朋组中有42名患者(1.58%)报告了非MI的IHD，而安慰剂组中有28 名患者(1.29%)报告了该不良事件。
大多数发生该不良事件的患者具有MI和IHD的危险因素。

【性别和年龄对不良反应的影响】

从年龄或性别来说，观察到只与恩他卡朋有关的不良事件的发生率无差异。

已知对本品的活性成分(卡比多巴、左旋多巴或恩他卡朋)或任何一种赋形剂过敏。

单胺氧化酶(MAO)和COMT是儿茶酚胺代谢中的两种主要的酶系统。因而，恩他卡朋和非选择性MAO 抑制剂(例如苯乙肼和反苯环丙胺)合并使用从理论上会导致儿茶酚胺正常代谢的主要途径被抑制。和不能与左旋多巴/卡比多巴合并使用一样，非选择性单胺氧化酶抑制剂禁止与本品一起使用。这些抑制剂必须在本品开始治疗前至少两周停止使用。本品可以和特异地作用于单胺氧化酶 B的单胺氧化酶抑制剂(如，盐酸司来吉兰)的厂商推荐剂量合并使用(见【药物相互作用】)。

窄角型青光眼。

由于左旋多巴可能使恶性黑色素瘤活化，可疑及诊断不明的皮肤病灶或有黑色素瘤史的患者禁止服用本品

【孕妇及哺乳期妇女用药】

【妊娠期用药】

目前尚缺乏充足的关于妊娠期妇女联合使用左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋治疗的数据。动物试验已经显示单个化合物的生殖毒性(见【药理毒理】)。妊娠妇女不应服用本品，除非对母体的益处超过对胎儿潜在的风险时。

【哺乳期用药】

卡比多巴和恩他卡朋可经动物乳汁分泌，但恩他卡朋或卡比多巴-左旋多巴是否可经人乳汁分泌尚不清楚。介于许多药物可经人体乳汁分泌，因而哺乳期妇女服用本品时应谨慎。

【注意事项】【一般注意事项】

与服用左旋多巴相似，长期使用本品治疗时，建议定期评估肝脏、造血、心血管和肾脏功能。

慢性开角型青光眼患者用本品治疗时应引起注意，开始用本品前，患者眼内压应得到良好控制，并应仔细监测眼内压的变化。

【低血压厥】

在恩他卡朋的大型对照临床试验中，患者服用左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂的同时服用200mg恩他卡朋或安慰剂，分别有约1.2%和0.8% 的患者报告至少发生了一次晕厥。
两治疗组中曾有低血压的患者报告发生晕厥的频率更高(尽管发生了晕厥，但从病史数据来看，并未对患者的生命体征进行测定和记录)。

【腹泻和结肠炎】

在恩他卡朋的临床试验中，患者服用左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂的同时服用恩他卡朋200mg或安慰剂，恩他卡朋组603位患者中有60 位(10.0%)，安慰剂组400位患者中有16位(4.0%)发生了腹泻。
服用恩他卡朋的患者中，腹泻一般是轻、中度的(8.6%)，但1.3% 患者的腹泻被认为是重度的。
腹泻导致603位患者中10位(1.7%)患者停药，其中7位(1.2%)患者的腹泻是轻度和中度，3 位(0.5%)患者的腹泻是重度的。
腹泻一般在停服恩他卡朋后可缓解。
有2位发生腹泻的患者住院。
一般来说，患者开始服用恩他卡朋后4~12 周内会发生腹泻，但是患者也可能在开始治疗后最早第一周，最晚几个月后发生腹泻。
腹泻可能同时伴随着体重减轻、脱水和低钾血症。

上市后经验已经显示，腹泻可能是药物引起的显微镜下结肠炎的征象，最初是淋巴细胞性结肠炎。
在这些病例中，腹泻通常已经是中度至重度的，水样并不带血，有时伴随脱水、腹痛、体重减轻和低钾血症。
在大多数病例中，当停用恩他卡朋后，腹泻和其他结肠炎相关的症状缓解或明显改善。
在一些采用活组织检查确认结肠炎的患者中，当停服恩他卡朋后， 腹泻缓解或者明显改善，但是当再次服用恩他卡朋后，腹泻又再次出现。

如果长期腹泻怀疑与本品有关，应该停用本品，并考虑采取合适的医学治疗方法。
如果停用恩他卡朋后，长期腹泻的原因还不清楚或者持续发展，那么应考虑进行深入诊断研究， 包括结肠镜检查和活组织检查。

Anne安妮:

【幻觉】

帕金森氏病患者接受多巴胺能药物治疗已有发生幻觉的报告。
在恩他卡朋的临床试验中，患者服用左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂的同时服用200mg 恩他卡朋或安慰剂，约有4.0%的患者发生幻觉。
200mg恩他卡朋和安慰剂组中，分别约有0.8%和0%的患者因幻觉而停药并退出临床试验。
200 mg恩他卡朋和安慰剂组中，分别约有1.0%和0.3%的患者因幻觉而住院。

【运动障碍】

恩他卡朋可增强左旋多巴的多巴胺能副作用，因而，也可能导致和/或加重患者之前存在的运动障碍症状。
尽管降低左旋多巴的剂量可以使该副作用缓解，但参与对照试验的许多患者尽管降低其左旋多巴的剂量，也经常发生运动障碍。
恩他卡朋组 200mg和安慰剂组中因运动障碍而撤出试验的患者比率分别为1.5%和0.8%。

【多巴胺能药治疗所报告的其他不良事件】

如下列举的不良事件是罕见的不良事件，已知与使用能增强多巴胺能活性的药物有关，尽管其更可能与使用直接的多巴胺激动剂有关。

【横纹肌溶】

当恩他卡朋与左旋多巴合用时，已有严重的横纹肌溶解的病例报告。
由于该病例的复杂特性, 不可能确定恩他卡朋在该病理作用机制中的作用。
严重而持续的运动活动包括运动障碍可能导致横纹肌溶解。
然而，有一个病例包括发热和意识改变。
因此，横纹肌溶解也可能是高热和意识模糊综合征的结果。

【高热和意识模糊】

类似于神经阻止剂恶性综合征的复杂症状的病例，其以体温升高、肌肉僵直、意识改变和CPK 升高为特征，其报告与快速降低其他多巴胺能药物的剂量或撤出治疗有关。
在临床研究期间，尚无突然撤药或降低恩他卡朋的剂量而发生该不良反应的病例报告。

处方医师在患者停用卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋合并治疗时应小心。
必要时，撤药应缓慢进行。
如果决定停服本品，建议对患者进行严密监测，并在必要时调整其他多巴胺能药物的治疗剂量。
这种综合征在诊断上应与高烧或严重僵直的诊断相区别。
降低恩他卡朋的剂量尚未进行系统评估。

【纤维化并发症】

接受麦角衍生化的多巴胺能药物治疗的一些患者中，已报告有腹膜后纤维化、肺浸润、胸腔积液和胸膜增厚的病例。
当停药后，这些并发症可能康复，但不是都能完全康复。
尽管认为这些不良反应事件与化合物的麦角灵结构有关，但尚不知其他能增强多巴胺能活性的非麦角衍生化的药物(例如恩他卡朋、左旋多巴)是否能导致该反应。
应当注意，纤维化并发症预期的发生率非常低，以致于尽管恩他卡朋导致这些并发症的发生率和其他多巴胺能药物相似，但是，该病症不太可能出现在使用恩他卡朋治疗的患者中。
在恩他卡朋临床开发期间，报告发生肺纤维变性的病例有 4例，这些患者中的3位患者也同时接受培高利特治疗，1位同时接受溴隐亭治疗。
恩他卡朋的治疗时间为7~17个月。

【黑色素瘤】

流行病学研究已经显示，帕金森氏病的患者发生黑色素瘤的风险高于一般人群(高出2至约6 倍)。
所观察到增高的风险是否归因于帕金森病或其他因素，如用于治疗帕金森氏病的药物，尚不清楚。

鉴于以上的原因，建议患者和处方医师，当使用本品治疗任何适应症时，应经常并常规监测黑色素瘤的发生情况，最好由相应的专业人员(例如，皮肤科专家)对患者定期进行皮肤检查。

【肾毒性】

在一项为期1年的毒理研究中，恩他卡朋(血浆暴露量为人体最大推荐日剂量的20 倍)导致雄性大鼠肾毒性的发生率升高，该肾毒性以肾小管再生、基底膜增厚、单核细胞浸润和肾小管性蛋白为特征。
该作用与临床生化参数的变化无关，并且无现成的方法用于监测人体该创伤可能的发生情况。
尽管该毒性可代表种族特异性作用，但还没有证据证明这一点。

【肝损伤】

有肝损伤的患者接受治疗时应谨慎。
有肝病的患者恩他卡朋AUC和Cmax约是无肝病患者的两倍(见【药代动力学】和【用法用量】)。

【胆管阻塞】

由于恩他卡朋大部分经由胆汁排泄，故有胆管阻塞的患者服用本品时应谨慎。