主要副作用为精神症状、神经系统反应以及皮疹。

精神症状

据报告，接受依非韦伦治疗的患者有严重的精神不良反应出现。在接受依非韦伦或对照方案治疗的患者中，特定严重精神事件的发生率分别为重度抑郁(2.4%，0.9%)、自杀意念(0.7%，0.3%)，非致命性自杀企图(0.5%，0)、攻击性行为(0.4%，0.5%)、偏执反应(0.4%，0.3%)和躁狂反应(0.2%，0.3%)。

应对措施

有严重精神不良反应的患者应立即寻求医学评估，以评估症状可能与使用依非韦伦有关的可能性，如果是，则应确定继续治疗的风险是否大于益处。

神经系统症状

在对照试验中，53%接受依非韦伦治疗的患者报告了中枢神经系统症状，而接受对照方案组为25%。这些症状包括但不限于头晕(1008名患者中的28.1%)、失眠(16.3%)、注意力不集中(8.3%)、嗜睡(7.0%)、梦境异常(6.2%)和幻觉(1.2%)。

应对措施

出现中枢神经系统症状(如头晕、注意力不集中和/或嗜睡)的患者应避免从事潜在危险的工作，如驾驶或操作机器。

皮疹

在对照临床试验中，服用依非韦伦的成年患者中有26%出现新发皮疹，而对照组为17%。在接受依非韦伦治疗的患者中，0.9%的患者出现了与水疱、湿性脱皮或溃疡相关的皮疹。在所有研究和扩大访问中，接受依非韦伦治疗的成人患者的4级皮疹(如多形性红斑、Stevens-Johnson综合征)发生率为0.1%。

应对措施

如果患者出现与水疱、脱屑、粘膜受累或发热相关的严重皮疹，应停用依非韦伦。适当的抗组胺药和/或皮质类固醇可改善耐受性并加速皮疹的消退。

对于有危及生命的皮肤反应(如Stevens-Johnson综合征)的患者，应考虑替代疗法。