巨细胞病毒感染新药！来特莫韦双剂型获批国内上市

2022年5月17日，默沙东宣布，来特莫韦注射液(商品名：普瑞明 ® )获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于接受异基因造血干细胞移植的巨细胞病毒血清学阳性的成人受者[R+]预防巨细胞病毒感染和巨细胞病毒病。4个月之前，也就是在2022年1月，来特莫韦片剂在华获批，这两种剂型相继获批为临床提供了丰富的预防性治疗选择。

图源国家药监局官网

来特莫韦最早于2017年获美国药监局(FDA)批准，是全球首个且目前唯一获批用于异基因HSCT受者预防巨细胞病毒感染的药物，可以说来特莫韦的问世填补了巨细胞病毒防控领域的空白。

来特莫韦片剂，德国默沙东，240 mg*28粒 

什么是巨细胞病毒感染?

巨细胞病毒(CMV)是一种广泛存在的疱疹类病毒，因感染的细胞会变得肿大，并且有巨大的核内包涵体而得名。巨细胞病毒感染是由人巨细胞病毒引起的先天性或后天获得性感染，可引发泌尿系统、中枢神经系统和肝脏系统等相关疾病，我属于CMV感染高发地区。

巨细胞病毒感染是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后患者的术后危险并发症之一，同时也是引起移植后患者死亡和移植失败的重要原因之一。因为接受移植后的患者需要长期或终生服用免疫抑制剂，因而导致巨细胞感染的风险增加。根据国外数据统计，造血干细胞移植受者与CMV疾病相关的死亡率高达45%~60%。

移植后巨细胞病毒感染防治现状和面临的问题

目前用于巨细胞病毒感染的防治方案有两种：普遍性预防和抢先治疗。普遍性预防是对所有有风险的受者在开始移植时或移植后立即给予一段时间的抗病毒治疗;抢先治疗是对受者进行定期监测，以便在临床症状出现前就对有早期CMV感染迹象的受者给予抗病毒治疗^[3]。

这两种方案都面临同种严峻的问题，传统的抗病毒药物种类有限，不良反应(主要为骨髓抑制和肾毒性)明显，且长期应用使得耐药性增加，最终导致预后不佳。此外，还增加了患者的死亡风险和经济负担。总而言之，造血干细胞移植过程中的巨细胞病毒管控仍然有较大的临床需求未得到满足，急需新的抗巨细胞病毒感染新药或新的防治手段。

而来特莫韦的出现即打破了这一困局，不仅开创了针对巨细胞病毒的预防性治疗，而且不同剂型在给药方案上可以互补，比如部分移植受者在治疗过程中可能对口服药不耐受，此时注射剂型就能够帮助这些患者提高药物吸收效率，满足了患者的个性化治疗需求，提高了患者的依从性。

来特莫韦片剂，香港版，240 mg*28粒

和传统抗病毒药物相比，来特莫韦的优势是什么?

来特莫韦是一种新型巨细胞病毒末端酶抑制剂，通过抑制巨细胞病毒DNA末端酶复合物的活性，阻止病毒DNA的加工和包装，从而发挥抗病毒的作用。和传统的DNA聚合酶抑制剂相比，来特莫韦对巨细胞病毒的选择性更高，作用强度也发生了显著提高。

来特莫韦预防巨细胞病毒感染的临床疗效

试验设计

一项多中心、双盲、安慰剂对照3期试验(P001,NCT02137772)对来特莫韦的效果进行了评估，受试者为接受异基因造血干细胞移植的成人CMV血清阳性患者。

受试者按2:1的比例随机分为两组，一组接受来特莫韦治疗(480 mg,每日一次)，当与环孢素联合给药时剂量调整至240 mg;另一组接受安慰剂。

该研究的主要终点是至移植后第24周具有临床意义的巨细胞病毒感染的发生率(预防失败)。具有临床意义的巨细胞病毒感染定义为发生巨细胞病毒终末器官疾病或启动抗巨细胞病毒抢先治疗(PET)^[4]。

疗效结果

可评估患者共495例，来特莫韦治疗组(n=325)预防失败的患者比例为38%，而安慰剂组(n=170)这一比例为61%;

第24周时，来特莫韦组有临床显著巨细胞病毒感染的比例为18%，而安慰剂组为42%;

疗效结果

此外，从曲线图中可以看出，来特莫韦组发生临床显著巨细胞病毒感染的累积率显著低于安慰剂组。

HSCT受者至移植后第24周临床显著CMV感染发生时间的 Kaplan-Meier曲线

死亡率结果

移植后24周，来特莫韦组与安慰剂组的全因死亡率分别为12%和17%，移植后48周分别为24%和28%。

安全性结果

在两组患者中，发生率≥50%的主要不良反应为:移植物抗宿主病(39.1%和38.5%);腹泻(26.0%和24.5%;恶心(26.5%和23.4%);发热(20.6%和22.4%);皮疹(20.4%和21.4%);呕吐18.5%和13.5%);咳嗽(14.2%和10.4%);外周水肿(14.5%和9.4%);疲乏(13.4%和10.9%);黏膜炎症(12.3%和12.5%);头疼(13.9%和9.4%);腹痛(11.8%和9.4%);急性肾损伤(9.7%和13.0%);食欲下降(10.2%和11.5%);高血压(8.3%和10.9%);便秘(7.2%和10.4%)^[4]。

结论

根据试验结果，使用来特莫韦作为移植受者预防巨细胞病毒感染的策略可显著降低感染发生率，且移植后死亡率也有改善。

来特莫韦已在我国多个地区完成首批销售

据了解，北京大学人民医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、浙江大学医学院附属第一医院、山东大学齐鲁医院、中南大学湘雅医院、西安交通大学附属第一医院等多家医院相继开出首批来特莫韦处方，同时该药也将在全国各大血液移植中心开始供应，确保各地患者都能在第一时间获益。

例如，2022年8月5日，来特莫韦片顺利完成了在广州的首批处方销售，并且连夜送到了患者手中。对于移植受者来说，来特莫韦的上市带来了新的治疗希望，是他们的福音。