替莫唑胺(TEMODAR)，作为一种重要的口服化疗药物，已经广泛应用于临床，成为治疗多种恶性肿瘤的关键药物之一。其独特的作用机制使得它在胶质瘤等中枢神经系统肿瘤的治疗中，展现出了显著的效果。目前已经在国内上市，本文就替莫唑胺的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.新诊断的胶质母细胞瘤

替莫唑胺适用于治疗成人新诊断的胶质母细胞瘤，同时进行放射治疗，然后作为维持治疗。

2.间变性星形细胞瘤

替莫唑胺适用于：

•成人新诊断间变性星形细胞瘤的辅助治疗;

•成人难治性间变性星形细胞瘤的治疗。

替莫唑胺

(二)用法用量

1.监测以告知剂量和给药

(1)给药前，停用替莫唑胺，直到患者的中性粒细胞绝对计数(ANC)为1.5x10⁹/L或更高，血小板计数为100x10⁹g/L或更高。

(2)如果与放射治疗同时进行，在开始治疗前和治疗期间每周进行一次完整的血液计数。

对于28天的治疗周期，在每个周期的第1天和第22天的治疗前获得完整的血液计数。如果ANC低于1.5x10⁹/L且血小板计数低于100x10⁹/L，则每周进行一次完整的血液计数，直到恢复。

(3)与局灶性放疗同时进行时，应根据临床指示每周进行一次完整的血细胞计数。

2.新诊断的胶质母细胞瘤的推荐剂量和剂量调整

在与局部放疗的同时使用阶段，每天口服或静脉注射替莫唑胺一次，连续42至49天，然后在维持使用阶段，在每个28天周期的第1至5天每天注射一次，持续6个周期。

在同时使用期间提供肺孢子虫肺炎(PCP)预防，并在出现淋巴细胞减少症的患者中继续使用，直到症状缓解至1级或以下。

(1)联合治疗使用阶段：

替莫唑胺的推荐剂量为75mg/m²，口服或静脉注射，每日一次，持续42至49天，结合局灶性放疗。局部放射治疗包括肿瘤床或切除部位，边缘为2至3厘米。

已使用其他管理时间表。

每周进行一次完整的血液计数。表1中提供了由于联合治疗使用阶段的不良反应而引起的推荐剂量调整。

表1：联合治疗阶段因不良反应导致的剂量调整

(2)单剂维持使用阶段：

从伴随使用阶段完成后4周开始，在每个28天周期的第1至5天每天口服或静脉注射一次替莫唑胺，持续6个周期。替莫唑胺在维持使用阶段的推荐剂量为：

周期1：第1至5天每天150mg/m²

第2至6个周期：如果不需要中断或中断剂量，则在第2个周期开始前的第1至5天，可增加至每天200mg/m²(表1)。如果在第2周期开始时剂量没有增加，则不要增加第3至第6周期的剂量。

在第22天，然后每周进行一次完整的血液计数，直到ANC高于1.5x10⁹/L，血小板计数高于100x10⁹/L。在ANC和血小板计数超过这些水平之前，不要开始下一个循环。

表2中提供了在维持使用阶段由于不良反应而建议的剂量调整。

如果不服用替莫唑胺，则将下一个周期的剂量每天减少50mg/m²。对于不能耐受每天100mg/m²剂量的患者，永久停用替莫唑胺。

表2：维持治疗和辅助治疗期间因不良反应而进行的剂量调整

3.非典型星形细胞瘤的推荐剂量和剂量调整

(1)新诊断的间变性星形细胞瘤的辅助治疗

从放疗结束后4周开始，在28天周期的第1天至第5天口服替莫唑胺，单次给药12个周期。替莫唑胺的推荐剂量为：

•周期1：第1至5天每天150mg/m²。

•周期2至12：如果患者在周期1中没有或毒性较小，则在第1至5天每天200mg/m²。如果在第2周期开始时剂量没有增加，则在第3至第6周期期间不要增加剂量。

上文和表2中提供了由于辅助治疗期间的不良反应而建议的全血细胞计数测试和剂量调整

(2)难治性非典型星形细胞瘤

替莫唑胺的推荐初始剂量为150mg/m²，在每个28天周期的第1至5天每天一次。如果在最低点和下一个周期的第1天满足以下条件，则将替莫唑胺剂量增加至每天200mg/m²：

a)ANC大于或等于1.5x10⁹/L

b)血小板计数大于或等于100x10⁹/L。

继续使用替莫唑胺，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

在第22天，然后每周进行一次完整的血液计数，直到ANC高于1.5x10⁹/L，血小板计数高于100x10⁹/L。在ANC和血小板计数超过该水平之前，不要开始下一个循环给药。

如果在任何周期中ANC小于1x10⁹/L或血小板计数小于50x10⁹/L，则将下一周期的替莫唑胺剂量每天减少50mg/m²。对于不能耐受每天100mg/m²剂量的患者，永久停用替莫唑胺。

4.药物准备和管理

替莫唑胺是一种危险药物。遵循适用的特殊处理和处置程序

(1)替莫唑胺胶囊

每天在同一时间服用替莫唑胺，可空腹使用或与饭后服用。为了减少恶心和呕吐，空腹或睡前服用替莫唑胺，可在服用替莫唑胺前后考虑止吐治疗。

用水将替莫唑胺胶囊整粒吞下。建议患者不要打开、咀嚼或溶解胶囊内容物。

如果胶囊意外打开或损坏，请采取预防措施，避免吸入或接触皮肤或粘膜。如果接触到粉末，立即用水冲洗受影响的区域。

(三)适用人群

成人。儿童、哺乳期妇女及年老体弱者应在医生指导下使用。

(四)禁忌

对下列药物有严重过敏反应史的患者禁用替莫唑胺：

1.对替莫唑胺中的任何其他成分过敏

2.对达卡巴嗪过敏，因为替莫唑胺和达卡巴嗪都代谢为相同的活性代谢产物5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲酰胺

对替莫唑胺的反应包括过敏性休克。

(五)副作用

1.最常见的不良反应(≥20%)是：脱发、疲劳、恶心、呕吐、头痛、便秘、厌食和抽搐。

2.间变性星形细胞瘤患者最常见的3至4级血液学实验室异常(≥10%)为：淋巴细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少和白细胞减少。

(六)注意事项

1.骨髓抑制

(1)替莫唑胺出现骨髓抑制，包括全血细胞减少、白细胞减少和贫血，其中一些会导致致命后果。

(2)大约10%的患者因骨髓抑制而需要住院、输血或停止治疗。

(3)临床试验表明，老年患者和女性发生骨髓抑制的风险更高。

(4)在开始治疗前和治疗期间根据临床指示，获取完整的血液计数并监测ANC和血小板计数。当替莫唑胺与放疗联合使用时，在开始治疗前、治疗期间每周和临床指示时获得完整的血液计数。对于严重的骨髓抑制，停用替莫唑胺，然后根据发生情况以相同或减少的剂量恢复，或永久停止给药。

2.肝毒性

据报道，接受替莫唑胺治疗的患者可能存在致命和严重的肝毒性。在基线、第一个周期的中途、每个后续周期之前以及最后一次给药替莫唑胺后大约两到四周进行肝脏测试。

3.肺孢子虫肺炎

(1)据报道，接受替莫唑胺治疗的患者出现肺孢子虫肺炎(PCP)。在接受类固醇治疗或替莫唑胺治疗方案较长的患者中，PCP的风险增加。

(2)对于新诊断的胶质母细胞瘤患者，在合并期为所有患者提供PCP预防。继续对淋巴细胞减少症患者进行PCP预防，直到症状缓解至1级或以下。

(3)监测所有接受替莫唑胺治疗的患者是否出现淋巴细胞减少症和PCP。

4.继发性恶性肿瘤

在接受含有替莫唑胺的方案治疗的患者中，继发性恶性肿瘤的发生率增加。替莫唑胺给药后，观察到骨髓增生异常综合征和继发性恶性肿瘤(包括髓系白血病)的病例。

5.胚胎-胎儿毒性

(1)根据动物研究的结果及其作用机制，给孕妇服用替莫唑胺会对胎儿造成伤害。据报道，妊娠患者和男性患者的妊娠伴侣都有不良发育结果。

(2)建议孕妇和具有生殖潜力的女性注意对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在替莫唑胺治疗期间和最后一次给药后的6个月内使用有效的避孕措施。由于对精子产生基因毒性影响的潜在风险，建议有生殖潜力的女性伴侣的男性患者在替莫唑胺治疗期间以及最后一次给药后的3个月内使用避孕套。建议男性患者在替莫唑胺治疗期间和治疗后3个月内不要捐献精液。

6.接触已打开的胶囊

建议患者不要打开、咀嚼或溶解替莫唑胺胶囊的内容物。把胶囊连同水一起吞下。如果胶囊损坏，应避免粉末与皮肤或粘膜接触。如果接触到粉末，立即用水冲洗受影响的区域。如果必须打开替莫唑胺胶囊或溶解其中的内容物，则应由受过危险药物安全处理培训的专业人员使用适当的设备和安全程序进行操作。

(六)治疗效果

伊立替康和替莫唑胺联合贝伐珠单抗治疗复发/难治性中枢神经系统肿瘤儿童的I期研究

1.试验设计：

患有复发/难治性中枢神经系统(CNS)肿瘤的儿童需要新的治疗组合。伊立替康和替莫唑胺(IT)是一种常用的疗法，具有已确定的毒性特征。贝伐珠单抗是一种抗VEGF单克隆抗体，在CNS肿瘤中具有活性。因此，这些药物的组合在中枢神经系统肿瘤中具有治疗潜力。本研究的目的是确定递增剂量IT联合固定剂量贝伐单抗(BIT)在复发/难治性中枢神经系统肿瘤儿童中的最大耐受剂量(MTD)。

2.试验方法：

以3+3设计进行I期试验。描述了治疗毒性和治疗的放射学反应。

3.试验结果：

26名患者接受了180个周期的治疗。该方案耐受性良好，主要是血液学毒性，不受剂量限制。在22例可评估疗效的患者中，有1例完全缓解(CR)，6例部分缓解(PR)和10例疾病稳定(SD)，总缓解率为31.8%。

4.试验结论：

在MTD时，BIT治疗耐受性良好，延长治疗疗程长达24个周期是可行的，并观察到放射学反应。需要在II期试验中进一步评估疗效。

(八)药物相互作用

说明书中未明确写明替莫唑胺的药物相互作用。

(九)储存条件

100mg：不透明白色胶囊体，粉红色胶囊盖。胶囊帽上印有"替莫唑胺"字样。

将替莫唑胺胶囊储存在25°C温度下;允许偏差至15°C至30°C。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。