真性红细胞增多症(PV)简称为“真红”，羟基脲是其标准治疗药物，但用药后患者症状仍然突出，未得到满意控制。2019年2月百斯瑞明作为“破局”药物横空出世，该药是一种用于治疗真性红细胞增多症的长效型干扰素药物，由皮下注射给药，患者可获得长期疗效。目前其尚未在国内上市，本文就百斯瑞明的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

百斯瑞明(BESREMi)适用于治疗真性红细胞增多症(PV)成人患者。

百斯瑞明

(二)用法用量

1.用药前检测

对于有生殖能力的女性，建议在使用百斯瑞明前进行妊娠检测。

2.推荐剂量

(1)尚未接受羟基脲治疗的患者

①对于未接受过羟基脲治疗的患者，百斯瑞明的推荐起始剂量为100mcg皮下注射，每两周一次。

②每两周增加一次百斯瑞明的剂量50mcg(最多为500mcg)，直到血液学参数稳定(血细胞比容<45%，血小板<400×10⁹/L，白细胞<10×10⁹/L)。

(2)从羟基脲过渡到百斯瑞明治疗的患者

①当患者从羟基脲过渡到百斯瑞明治疗时，先羟基脲联合用药，百斯瑞明的推荐起始剂量为50mcg皮下注射，每两周一次。

②在第3-12周逐渐减少羟基脲用量，每两周减少一次，每次减少羟基脲两周总剂量的20-40%。

③每两周增加一次百斯瑞明的剂量50mcg(最多为500mcg)，直到血液学参数稳定(血细胞比容<45%，血小板<400×10⁹/L，白细胞<10×10⁹/L)。

④在第13周停用羟基脲。

⑤继续保持百斯瑞明两周给药一次的用药间期，维持血液学参数稳定至少1年。

⑥在使用稳定剂量的百斯瑞明维持血液学参数稳定至少1年后，百斯瑞明的给药间期可延长至每4周一次。

⑦密切监测患者，特别是在滴定期间。定期对患者进行全血细胞计数(CBC)检查，在滴定期间每2周一次，在维持期(在患者的最佳剂量确定后)每3-6个月一次。如果有临床指征，应增加全血细胞计数检查的频率。在滴定期间，可能需要进行静脉切开术作为抢救治疗，以使患有高粘滞血症的患者恢复正常。

3.剂量调整

(1)在百斯瑞明滴定期间和剂量调整期间每2周做一次全血细胞计数检查，可能需要进行静脉切开术作为抢救治疗，以使患有高粘滞血症的患者恢复正常。

(2)如果暂停用药，恢复用药时使用先前达到的相同剂量水平。如果使用百斯瑞明后出现药物相关的毒性，应按照表1，减少百斯瑞明用量到下一个较低剂量水平或暂停用药。如果在剂量调整后，减量无法达到足够的疗效，在毒性恢复至1级后，考虑增加百斯瑞明用量到下一个较高剂量水平。

4.准备和管理

(1)用药前准备

①使用百斯瑞明单剂量预充式注射器前，请阅读使用说明。百斯瑞明仅用于皮下注射，可由医疗保健专业人员、患者或护理人员给药。

②在考虑允许患者或护理人员使用百斯瑞明前，请确保患者适合自行给药或由护理人员给药，应提供关于储存、制备和给药技术的适当培训。如果患者或护理人员因任何原因不适合使用百斯瑞明，则应由医疗保健专业人员用药。

③每次注射前，从冰箱中取出装有百斯瑞明预充式注射器的包装盒，将预充式注射器存放在包装盒中，并将其平放在干净的工作台桌面上15-30min，静置预充式注射器使其达到室温(15-25°C)。

④注射前，目视检查百斯瑞明预充式注射器中的溶液是否有颗粒物质和变色，如果预充式注射器中的溶液混浊、变色、含有颗粒物质，或如果预充式注射器出现任何损坏迹象，请不要使用。

(2)预充式注射器准备

①逆时针拧动预充式注射器盖子，将其取下。

②将带有保护帽的针头牢固地安装到注射器的套环上，然后拧紧(顺时针转动)，直到感觉牢固连接，从而将其连接到预充式注射器上。

③选择距离肚脐至少2英寸下腹部(腹部)区域，或大腿上部用作注射部位，每次注射时轮换(更换)注射部位。不要注射到受刺激、发红、擦伤、感染或有疤痕的皮肤中。用酒精棉签清洁选定的注射部位，使其风干。

④打开针头保护帽，将气泡移到预充式注射器顶部：向后拉粉色针头护罩，并握住注射器主体，直接取下透明针头保护帽，将其扔进垃圾桶。握住预充式注射器，使针头朝上，轻敲预充式注射器主体，将所有气泡移至顶部。

(3)设定注射剂量

①根据处方信息提供的剂量，可能需要通过丢弃部分药液来调整注射器中的剂量。

②将预充式注射器保持在与眼睛齐平的位置，使针头笔直指向纸巾、水槽或垃圾桶上方。

③检查是否能观察到预充式注射器上的剂量线和数字标记。

④捏住柱塞的末端，慢慢向上推以排出药液，直到灰色栓塞的顶部边缘与处方所需剂量的标记对齐。

(4)注射百斯瑞明

①选定的注射部位，在提捏该部位皮肤的同时，将注射针以45-90°的角度插入被提捏的皮肤中，然后松开皮肤。

②缓慢按压柱塞直至停止，注射百斯瑞明，所有药液注射完毕后，将针头从皮肤上取下。

(5)处理用过的预充式注射器

①小心地将粉色针头护罩推动到注射针上，直到它扣到位并将注射针盖住，需要注意的是，不要用针头保护帽盖住针头，只可使用粉色针头护罩。

②丢弃使用过的预充式注射器，针头仍连接在注射器上，将其放入经FDA批准的利器处理器中。

5.预充式注射器使用前须知(图解)

(1)百斯瑞明的储存

将百斯瑞明的包装盒2-8°C的冰箱中(图B)。

①储存时，请将百斯瑞明的预充式注射器放置在原包装中(图B);

②不要冷冻预充式注射器;

③不要使用已冷冻或放在阳光直射下的预充式注射器;

④将百斯瑞明的预充式注射器、针头和所有组件放在儿童接触不到的地方。

(2)在注射百斯瑞明前需要了解的重要信息

在第一次使用百斯瑞明的单剂量预充式注射器和每次获得新处方信息前，请阅读本使用说明，可能会有新信息，本手册不可取代与医生进行的医疗状况或治疗讨论，需向医生询问准备和注射百斯瑞明的正确方法。

①医生将告诉患者百斯瑞明的处方剂量以及预充式注射器中需获取的剂量。每次注射时，一定要明确百斯瑞明处方信息所提供的剂量，用量可能会随时间变化;

②百斯瑞明仅限于皮下注射;

③百斯瑞明仅限一次性使用，不要重复使用预充式注射器或针头;

④不要使用损坏或破损的预充式注射器或针头，请与医生联系，以更换预充式注射器或提供备用针头;

⑤将百斯瑞明注射到大腿上方或腹部下方的皮肤区域，不要将其注射到身体的任何其他部位;

⑥即便使用后预充式注射器中有残存的药液，也需立即扔掉(处置)百斯瑞明的预充式注射器，请参阅本说明书“处理使用过的预充式注射器和针头”章节中的步骤10。

6.预充式注射笔的详细使用说明(图解)

步骤1.收集并检查预充式注射器组件

(1)准备百斯瑞明的预充式注射器，将其包装盒从冰箱中取出(图E)。检查包装盒顶部上的使用截止日期(“EXP”)，以确保未过期(图F)。如果已超过有效期，请勿使用预充式注射器。

(2)将装有百斯瑞明预充式注射器的包装盒放置在干净的工作台桌面上静置15-30分钟，使其达到室温(图G)，不要以任何其他方式加热预充式注射器。

步骤2.收集注射用品

使存放在包装盒中的百斯瑞明预充式注射器达到室温15-30分钟后，收集以下其他的注射用品：酒精棉签(图H);准备纸巾、水槽或垃圾桶，以尽量保持剂量调整过程中的整洁(图J);可选物品包括纱布或棉球、小胶布(图K)。

步骤3.洗手从托盘上取下注射器

用肥皂水清洁双手并擦干(图L)，打开包装盒，取出装有百斯瑞明预充式注射器和针头的透明塑料托盘(图M)。从塑料托盘上取下包装好的针头和百斯瑞明预充式注射器。在取出过程中，应握住预充式注射器的体部(图N)。

步骤4.检查百斯瑞明预充式注射器中的药液

(1)检查预充式注射器中的药液(图O)，药液应为透明无色至微黄色，不应有颗粒物质。如果液体混浊、变色或含有颗粒，请勿使用预充式注射器，并联系医生或药剂师。

(2)检查注射器是否损坏或破裂(图O)，如果有任何损坏或破损的迹象，请不要使用，并联系医生或药剂师。

步骤5.准备注射器进行注射

(1)首先需将针头连接到百斯瑞明预充式注射器上，小心地打开针头包装，取出针头，先放置在一边(图P)，把外包装扔进生活垃圾中。

(2)如图Q所示握住预充式注射器，逆时针拧下预充式注射器盖子，把其扔进生活垃圾中，不要让预充式注射器的尖端接触任何物品。

(3)将针头固定在预充式注射器上，使其牢牢地推入注射器的螺旋套环中，然后拧动(顺时针旋转)，直到感觉针头牢固地固定在注射器上(图R、S)。

步骤6.选择并清洁注射部位

(1)选择距离肚脐至少2英寸的胃脘下部(腹部)区域或大腿上部(图T)，作为注射部位，不要注射到过敏、红肿、擦伤、感染或疤痕的皮肤上，百斯瑞明仅限于皮下注射，每次注射时需轮换(更换)注射部位。

(2)用酒精棉签清洁选定的注射部位，使其风干(图U)。注射部位清洁后，不要用嘴吹或触摸注射部位。

步骤7.打开针头保护帽，将气泡移到顶部

(1)向后拉粉色针头护罩(图V)，需要注意的是，粉色针头护罩可在注射后使用，以覆盖针头并保护用药人员免受针头伤害。

(2)将透明针头保护帽直接拔下(图W)，并扔进生活垃圾中，不要再次盖住针头。

(3)手持预充式注射器，针头向上，轻敲预充式注射器的体部，将气泡移至顶部(图X)。

步骤8.设定剂量

(1)检查处方信息，明确处方剂量(图Y)。根据处方信息所提供的剂量，可能需要通过丢弃预充式注射器中部分药液来调整注射器中的剂量。

(2)按照以下4个步骤来设定剂量：

①将预充式注射器保持在与眼睛平齐的位置，针头指向纸巾、水槽或垃圾桶上方;

②检查是否可以观察到预填充注射器上的剂量线和数字标记;

③如图Z所示捏紧柱塞末端;

④缓慢向上推柱塞，推出多余的药液，直到灰色栓塞的顶部边缘与处方信息提供的剂量对应的标记对齐(图Z)，设置剂量时需保持竖直向上。需要注意的是，如果不小心推出过量药液，请勿注射，并联系医生或药剂师。

步骤9.注射百斯瑞明

(1)提捏选定的注射部位皮肤(图AA)，并将注射针以45-90°插入提捏起的皮肤处(图AB)，随后松开皮肤。

(2)缓慢按压柱塞直至停止，注射百斯瑞明(图AC)。

(3)所有药液注射完毕后，将针头从皮肤上取下(图AD)。

(4)使用粉色针头护罩盖住针头

①小心地将粉色针头护罩推动到注射针上，直到它扣到位并将注射针盖住(图AE)，需要注意的是，不要用针头保护帽盖住针头，只可使用粉色针头护罩;

②不要重复使用预充式注射器和针头。

步骤10.处理用过的预充式注射器和针头

(1)使用后立即将使用过的预充式注射器和针头放入经FDA批准的利器处理器中(图AF)，不要将其丢入生活垃圾中。

(2)如果无经FDA批准的利器处理器，还可使用由坚固塑料制成的家用容器，需用紧密的、防刺的盖子关闭，且不会漏出尖锐部分，在使用过程中保持直立稳定，贴上合适的标签，警告容器内有危险废物。

(3)当利器处置器装满时，需要遵循社区规定，以正确的方式处置利器处置器。除非所在社区规定允许，否则不要将利器处理器丢弃在家庭垃圾中，不要回收使用过的利器处理器，在用药期间，需始终将利器处理器放在儿童接触不到的地方。

步骤11.检查注射部位

(1)如果注射部位有少量血液或液体，用纱布或棉球压在注射部位，直至出血停止(图AG)。

(2)不要摩擦注射部位，如有必要，可使用小胶布覆盖。

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，以及老人和儿童患者在医生指导下用药。

(四)禁忌

百斯瑞明禁用于以下患者：

1.存在或具有严重精神疾病史，特别是严重抑郁症、自杀意念或自杀企图。

2.对干扰素过敏，包括干扰素α-2b或百斯瑞明的任何非活性成分。

3.中度(Child-Pugh B)或重度(Child-Pugh C)肝功能损害患者。

4.存在或具有严重的活动性或未经治疗的自身免疫性疾病史。

5.免疫抑制移植受者。

(五)副作用

报告的患者最常见不良反应(发生率>40%)为流感样疾病、关节痛、疲劳、瘙痒、鼻咽炎和肌肉骨骼疼痛。

(六)注意事项

1.抑郁与自杀

(1)在接受包括百斯瑞明在内的干扰素α药物治疗的患者中，曾发生过危及生命或致命性神经精神反应，这些反应可发生在患有或不患有精神疾病的患者身上。

(2)在其他干扰素α药物治疗中，也观察到中枢神经系统影响，包括自杀意念、自杀未遂、攻击、双相情感障碍、躁狂和精神错乱，因此有严重精神疾病史，特别是严重抑郁症、自杀意念或自杀企图的患者禁用百斯瑞明。

(3)密切监测患者是否出现任何精神障碍症状，如果出现，考虑进行精神科咨询和治疗，如果精神症状恶化，建议停用百斯瑞明。

2.内分泌毒性

(1)在接受包括百斯瑞明在内的干扰素α药物治疗的患者中，曾发生过内分泌毒性，包括甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的恶化。在接受干扰素α-2b药物治疗的患者中曾报道发生过自身免疫性甲状腺炎和高血糖，包括新发1型糖尿病。

(2)伴有严重的活动性自身免疫性疾病或未经治疗的内分泌紊乱患者，禁用百斯瑞明。

(3)对于在百斯瑞明治疗期间出现提示甲状腺疾病症状的患者，需评估其甲状腺功能。

(4)在使用百斯瑞明治疗期间不能充分控制内分泌紊乱的患者，停用百斯瑞明。

3.心血管毒性

(1)在接受包括百斯瑞明在内的干扰素α药物治疗的患者中曾发生过心血管毒性，包括心肌病、心肌梗死、心房颤动和冠状动脉缺血。

(2)具有心血管疾病史的患者在百斯瑞明治疗期间应密切监测心血管毒性。

(3)严重或患有不稳定的心血管疾病，如未控制的高血压、充血性心力衰竭(≥NYHA 2级)、严重心律失常、明显冠状动脉狭窄、不稳定型心绞痛，或近期中风或心肌梗死患者避免使用百斯瑞明。

4.外周血计数降低

(1)在接受包括百斯瑞明在内的干扰素α药物治疗的患者中曾发生过外周血计数下降，包括血小板减少(增加出血风险)、贫血和白细胞减少(增加感染风险)。

(2)在基线时、滴定期间和维持期间每3-6个月监测一次全血细胞计数，并监测患者是否出现感染或出血的体征和症状。

5.过敏反应

(1)在接受包括百斯瑞明在内的干扰素α药物治疗的患者中曾发生过过敏反应，对干扰素药物或百斯瑞明中的任何非活性成分有过敏反应的患者禁用。

(2)过敏反应可包括严重的急性超敏反应，如荨麻疹、血管性水肿、支气管收缩、过敏反应，如果发生此类反应，应立即停用百斯瑞明并进行适当的药物治疗，但短暂性皮疹可能不需要暂停用药。

6.胰腺炎

(1)在接受包括百斯瑞明在内的干扰素α药物治疗的患者中曾发生过胰腺炎，症状可能包括恶心、呕吐、上腹部疼痛、腹胀和发烧，患者可能出现脂肪酶、淀粉酶、白细胞计数升高或肾功能/肝功能改变，因此疑似出现胰腺炎的患者应暂停用药并及时评估。

(2)对于确诊胰腺炎的患者，考虑停用百斯瑞明。

7.结肠炎

在接受干扰素α药物治疗的患者中曾发生过致命性和严重的溃疡性或出血性/缺血性结肠炎，部分病例早在治疗开始后12周内即可发生，症状可能包括腹痛、带血腹泻和发烧，因此出现这些体征或症状的患者应停用百斯瑞明，结肠炎可在停止治疗后1-3周内消退。

8.肺毒性

在接受包括百斯瑞明在内的干扰素α药物治疗的患者中曾发生过肺毒性，可表现为呼吸困难、肺浸润、肺炎、闭塞性细支气管炎、间质性肺炎、肺动脉高压和结节病，部分患者甚至导致呼吸衰竭或死亡，因此出现肺浸润或肺功能损害的患者需停用百斯瑞明。

9.眼毒性

(1)在接受包括百斯瑞明在内的干扰素α药物治疗的患者中曾发生过眼毒性，包括严重的眼部疾病，如视网膜病变、视网膜出血、视网膜渗出物、视网膜脱离和视网膜动脉或静脉阻塞，这些都可能导致失明。

(2)建议患者在百斯瑞明治疗前和治疗期间进行眼科检查，特别是患有视网膜病变相关疾病，如糖尿病或高血压的患者，应及时评估眼部症状。

(3)出现新发或恶化的眼部疾病的患者停用百斯瑞明。

10.高脂血症

(1)在接受包括百斯瑞明在内的干扰素α药物治疗的患者中可发生高脂血症，甘油三酯升高可导致胰腺炎。

(2)在百斯瑞明治疗前和治疗期间间歇性监测血清甘油三酯水平，当其升高时进行管理。

(3)对于甘油三酯水平持续显著性升高的患者，考虑停用百斯瑞明。

11.肝脏毒性

(1)在接受包括百斯瑞明在内的干扰素α药物治疗的患者中曾发生过肝脏毒性，包括谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)和胆红素水平升高。

(2)中度(Child-Pugh B)或重度(Child-Pugh C)肝功能损害患者禁用百斯瑞明。

(3)在基线时和百斯瑞明治疗期间监测肝酶水平和肝功能。对于谷丙转氨酶/谷草转氨酶/γ-谷氨酰转移酶升高的患者，减少百斯瑞明用量50mcg，然后每周监测谷丙转氨酶/谷草转氨酶/γ-谷氨酰转移酶水平，直到恢复到基线水平或1级：

①如果基线时，谷丙转氨酶和谷草转氨酶在正常范围内，使其水平恢复至<正常值上限(ULN)的3倍;

②如果基线时，谷丙转氨酶和谷草转氨酶异常，使其水平恢复至基线时的1.5-3倍;

③如果基线时，γ-谷氨酰转移酶在正常范围内，使其水平恢复至<正常值上限的2.5倍;

④如果基线时，γ-谷氨酰转移酶异常，使其水平恢复至基线时的2-2.5倍

(3)如果毒性未得到改善，继续每两周减少一次百斯瑞明用量，直到毒性恢复至1级。

(4)如果谷丙转氨酶/谷草转氨酶/γ-谷氨酰转移酶水平>正常值上限的20倍，应暂停用药，如果四次减量后肝酶水平持续升高，应考虑永久停用百斯瑞明。

(5)治疗期间出现肝功能失代偿，以黄疸、腹水、肝性脑病、肝肾综合征或静脉曲张出血为特征的患者，需停用百斯瑞明。

12.肾毒性

(1)在接受包括百斯瑞明在内的干扰素α药物治疗的患者中曾发生过肾毒性，因此应在在基线时和治疗期间监测血清肌酐水平。

(2)估算的肾小球滤过率(eGFR)<30ml/min的患者，应避免使用百斯瑞明。

(3)如果在治疗期间出现严重肾功能损害，应停药。

13.牙齿毒性和牙周毒性

(1)在接受包括百斯瑞明在内的干扰素α药物治疗的患者中可发生牙齿和牙周毒性，包括可导致牙齿脱落的牙齿疾病和牙周疾病。

(2)在长期使用百斯瑞明治疗期间出现的口干，可能会对牙齿和口腔粘膜产生破坏性影响，因此患者应保持良好的口腔卫生，并定期进行牙科检查。

14.皮肤毒性

(1)在接受包括百斯瑞明在内的干扰素α药物治疗的患者中曾发生过皮肤毒性，包括皮疹、瘙痒、脱发、红斑、牛皮癣、干皮病、痤疮性皮炎、角化过度和多汗症。

(2)如果临床上出现明显的皮肤毒性，考虑停用百斯瑞明。

15.对驾驶和操作机械的影响

(1)百斯瑞明可能会影响患者的驾驶和使用机械的能力，在明确百斯瑞明如何对患者能力产生影响前，不可驾驶或操作重型机械。

(2)在百斯瑞明治疗期间出现头晕、嗜睡或幻觉的患者应避免驾驶或操作机械。

16.胚胎-胎儿毒性

(1)根据作用机制，百斯瑞明在给孕妇使用时可能会对胎儿造成伤害。

(2)建议在使用百斯瑞明治疗前，对有生殖能力的女性进行妊娠检测。

(3)建议有生殖能力的女性患者在使用百斯瑞明治疗期间和，末次给药后至少8周内，采取有效的避孕措施。

(七)治疗效果

在PROUD-PV试验及其一年后进行的扩展研究CONTINUATION-PV试验中，比较了百斯瑞明与羟基脲(标准治疗)用于真性红细胞增多症患者3年以上的治疗效果。

PROUD-PV试验结果显示，百斯瑞明治疗组和标准治疗组分别有21%和28%的真性红细胞增多症患者脾脏大小正常且达到血液学完全缓解(CHR)。而在CONTINUATION-PV试验中发现，53%接受百斯瑞明治疗的患者达到血液学完全缓解并改善了疾病负担，而标准治疗组仅有38%的患者达到血液学完全缓解。

百斯瑞明治疗组最常见的3-4级治疗相关的不良事件为γ-谷氨酰转移酶升高和丙氨酸转氨酶升高，标准治疗组为白细胞减少和血小板减少。百斯瑞明治疗组仅有2%的患者发生与治疗相关的严重不良事件，标准治疗组为4%，并且报告了1例与治疗相关的死亡。

以上研究证实，在主要表现为无脾肿大的早期真性红细胞增多症患者中，百斯瑞明可有效诱导血液学缓解，12个月时，在血液学缓解和维持脾脏正常大小方面不劣于羟基脲。但随着时间的推移，百斯瑞明的血液学缓解持续增加，与36个月时的羟基脲治疗相比，血液学完全缓解显著增高。

(八)药物相互作用

1.经细胞色素P450代谢的药物

包括干扰素在内的部分促炎细胞因子，可以抑制CYP450酶，导致部分CYP底物的暴露量增加。因此患者在接受百斯瑞明与治疗指数较低的CYP450底物药物联合用药时，应监测这些联合药物是否需要调整剂量，经细胞色素P450代谢的药物包括硝苯地平、红霉素、苯妥英等。

2.骨髓抑制剂

百斯瑞明与骨髓抑制剂联合用药，可导致骨髓抑制增加，应避免联合使用。如果不可避免，请监测接受联合治疗的患者过度骨髓抑制对机体的影响，骨髓抑制剂包括伊马替尼、尼洛替尼、硼替佐米等。

3.麻醉药、催眠药或镇静剂

百斯瑞明与麻醉剂、催眠药或镇静剂联合用药，会产生额外的神经精神副作用，应避免联合使用。如果不可避免，请监测接受联合治疗的患者是否存在过度的中枢神经系统毒性，麻醉剂、催眠药或镇静剂包括异丙酚、咪达唑仑、依托咪酯等。

(九)储存条件

百斯瑞明为注射剂，是一种无菌、不含防腐剂、透明、无色至微黄色的皮下注射溶液，装于单剂量预充式注射器中。应将百斯瑞明放置于原包装中，避光储存在2-8°C的冰箱中，切忌冷冻。

【文献提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。