阿仑单抗(Lemtrad)的说明书

阿仑单抗是一种用于治疗多发性硬化症的药物。它通过与CD52抗原结合，抑制免疫系统的活性。阿仑单抗能够减少炎症反应、调节自身免疫反应，并阻止免疫细胞对中枢神经系统的攻击。这种药物通常通过静脉注射给予患者，并且需要定期的治疗。阿仑单抗已被证实可以减少多发性硬化症的复发率和病情恶化，改善患者的生活质量。然而，使用药物时需要权衡其潜在的副作用和益处，因此，患者应在医生的指导下接受治疗。本文就阿仑单抗的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.适用于治疗成人复发型多发性硬化症(MS)复发形式，包括复发缓解性疾病和活动性继发性进行性疾病，但是由于其安全性，阿仑单抗只用于对两种或两种以上治疗多发性硬化症的药物反应不佳的患者。

2.由于阿仑单抗的安全性，不建议临床孤立综合征的患者使用。

阿仑单抗图片

(二)用法用量

1.用药前准备

在使用阿仑单抗治疗前，需要进行基线实验室检查。此外，在开始使用阿仑单抗治疗之前，还需进行以下检查：

(1)在治疗前6周至少完成任何必要的免疫接种。

(2)确定患者是否有水痘病史或是否接种过水痘带状疱疹病毒疫苗(VZV)；如果没有，则检测患者的水痘带状疱疹病毒疫苗抗体，并考虑为抗体阴性的患者接种疫苗，将阿仑单抗推迟至水痘带状疱疹病毒疫苗接种后6周。

(3)根据当地指南进行结核病筛查。

(4)指导患者避免李斯特菌的潜在来源。

2.推荐用药和联合用药

(1)皮质类固醇

在阿仑单抗输液前以及每个疗程的前3天，患者应预先使用高剂量皮质类固醇(1,000mg甲基强的松龙或同等药物)。

(2)疱疹预防措施

从每个疗程的第一天开始，对疱疹病毒感染进行抗病毒预防治疗，并在使用阿仑单抗治疗后至少持续两个月，或直到CD4+淋巴细胞计数至少达到每微升200个细胞(以时间在后者为准)。

3.推荐剂量

(1)阿仑单抗的推荐剂量为12mg/天，通过静脉输进行2个疗程。

(2)第一个疗程：12mg/天，连续5天(总剂量60mg)。

(3)第二疗程：在第一个疗程后12个月给药，连续3天，12mg/天(总剂量36mg)。

(3)在第二个治疗疗程后，可根据需要，在任何先前治疗疗程的最后一次剂量后至少12个月，连续3天每天12mg(总剂量36mg)的后续治疗。

4.制备说明

按照以下步骤制备用于静脉输液的阿仑单抗稀释液：

(1)在给药前，目视检查阿仑单抗是否有颗粒物和变色，如果存在颗粒物或溶液变色，请勿使用，使用前不要冷冻或摇晃小瓶。

(2)使用无菌技术将1.2mL阿仑单抗从小瓶中抽出放入注射器中，注入100mL的无菌0.9%氯化钠(USP)或5%葡萄糖水溶液(USP)袋中。

(3)轻轻翻转袋子以混合溶液，确保制备的溶液无菌，因为它不含抗菌防腐剂，每小瓶仅供一次性使用。

(4)给药前，请将稀释的阿仑单抗溶液避光保存，并在室温15°C至25°C(59°F至77°F)或冷藏2°C至8°C(36°F至46°F)条件下保存长达8小时。

5.输液说明

(1)稀释后8小时内开始输注，输注阿仑单抗时间需超过4小时，如有临床需要，可延长输液时间。

(2)在有设备和人员处理过敏性休克、严重输液反应、心肌缺血，心肌梗死以及脑血管和呼吸系统不良反应的环境中给药。

(3)不要通过同一静脉管线添加或同时输注其他药物，不要以静脉推注方式给药。

(4)获取基线心电图，输液前和输液期间定期检测生命体征，根据需要对输液反应进行适当的对症治疗，如果出现严重的输液反应，立即停止静脉输液。

(5)在每次输液期间和输液后至少2小时内，观察患者的输液反应，如果出现不良反应，可考虑延长观察时间。

(6)告知患者应报告每次输液期间和输液后出现的症状，因为这些症状可能表明需要及时进行医疗干预。

6.评估安全性的实验室测试和监测

在开始使用阿仑单抗治疗之前，需要进行实验室检查，主要是测量尿蛋白与肌酐的比率，在基线时和在阿仑单抗治疗最后一个疗程后的48个月内定期进行以下实验室检查，以监测严重不良反应的早期迹象：

(1)全血细胞计数(CBC)及差值(治疗开始前和之后每月一次)。

(2)血清肌酐水平(治疗开始前和之后每月一次)。

(3)尿细胞计数及尿液分析(治疗开始前和之后每月一次)。

(4)甲状腺功能测试，如促甲状腺激素(TSH)水平(治疗开始前和之后每3个月一次)。

(5)血清转氨酶(丙氨酸氨基转移酶[ALT]和天冬氨酸氨基转氨酶[AST]和总胆红素水平)(治疗开始前和之后定期监测)。

(6)进行皮肤基线及年度监测，以监测黑色素瘤。

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，以及老人和儿童患者在医生指导下用药。

(四)禁忌

1.已知对阿仑单抗或阿仑单抗中的任何辅料过敏或出现过敏反应的患者。

2.感染了人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者禁用，因为阿仑单抗会导致CD4+淋巴细胞计数的长期减少。

3.活动性感染的患者。

(五)副作用

阿仑单抗最常见不良反应(发生率≥10%且>干扰素β-1a的不良反应)是皮疹，头痛，发热，鼻咽炎，恶心，尿路感染，疲乏，失眠，上呼吸道感染，疱疹病毒感染，荨麻疹，瘙痒，甲状腺功能紊乱，真菌感染，关节炎，肢体痛，背痛，腹泻，鼻窦炎，口咽部疼痛，麻痹、眩晕，腹痛，脸部潮红和呕吐。

(六)注意事项

1.自身免疫

(1)使用阿仑单抗治疗可导致自身抗体的形成，增加发生严重的自身免疫性疾病的风险，可能会威胁到生命。

(2)在怀孕期间，自身抗体可能会从母亲转移到胎儿身上。

(3)阿仑单抗可能会增加其他自身免疫性疾病的风险，因为阿仑单抗可形成广泛的自身抗体。

(4)在开始治疗前，测量尿蛋白与肌酐的比值。在开始治疗前监测全血细胞计数(含差值)、血清肌酐水平和尿液分析(含尿细胞计数)，然后每月监测一次，直至最后一次服用阿仑单抗后48个月，以便及早发现和治疗自身免疫不良反应。48个月后，应根据提示自身免疫的临床结果进行检测。

2.输液反应

(1)阿仑单抗引起细胞因子释放综合征，导致输液反应，其中一些反应可能是严重的危及生命的。

(2)在治疗过程中，任何一个剂量都可能出现不良反应，发病时间一般是在注射阿仑单抗的1至3天内，应告知患者可能会出现的不良反应，并告知患者在出现这些不良反应时及时就医。

(3)在每个疗程前3天，应用皮质类固醇对患者进行预处理，在每个疗程前接受1,000mg甲基强的松龙。

(4)在使用阿仑单抗前使用抗组胺药和/或退烧药进行预处理，尽管有预处理，仍可能发生输液反应。

(5)对于易患心肺疾病的患者，应考虑额外监测，并告知患者输液反应可能会在48小时内发生。

(6)因此，阿仑单抗只能在经认证的医疗机构中进行，这些医疗机构能够现场获得设备和经过培训的人员来管理输液反应(包括过敏性休克，脑血管、心脏和呼吸系统的紧急情况)。

3.中风和颈脑动脉夹层

(1)中风

在阿仑单抗用药后3天内报告了严重的、危及生命的中风(包括缺血性和出血性中风)，大多数病例发生在1天内。

(2)颈脑动脉夹层

有报告称在服用阿仑单抗3天内出现了颈脑(如椎动脉、颈动脉)动脉夹层的病例，涉及多条动脉，对患者进行有关中风和颈脑(如颈动脉、椎动脉)动脉夹层症状的教育，嘱咐患者如果出现中风或颈脑动脉夹层的症状，应立即寻求医疗救助。

4.恶性肿瘤

(1)甲状腺癌

阿仑单抗可能会增加甲状腺癌的风险，患者和医疗机构应监测甲状腺癌的症状，包括颈部出现新的肿块或肿胀，颈前部疼痛，持续的声音嘶哑或其他声音变化，吞咽或呼吸困难，或者不是由于上呼吸道感染引起的持续咳嗽。

(2)黑色素瘤

阿仑单抗可能会增加黑色素瘤的风险，因此，需要进行基线和年度皮肤检查以监测黑色素瘤。

(3)淋巴增生性疾病和淋巴瘤

在接受阿仑单抗治疗的多发性硬化症患者中发生了淋巴增生性疾病和淋巴瘤的病例，包括MALT淋巴瘤、Castleman's病，以及在治疗非爱因斯坦-巴氏病毒后的死亡病例，因为阿仑托珠单抗治疗也属于一种免疫调节疗法，因此在对已有的或正在进行的恶性肿瘤患者开始使用阿仑单抗时也应谨慎。

5.阿仑单抗REMS计划

由于存在自身免疫、输液反应和恶性肿瘤等风险，阿仑单抗只能通过一项名为"阿仑单抗REMS计划"的限制性REMS计划进行销售。

阿仑单抗REMS计划的主要要求如下：

(1)处方者必须通过注册和完成培训获得该计划的认证。

(2)患者必须加入该计划，并遵守持续监测的要求。

(3)药房必须通过该计划的认证，并且只能向获得授权接受阿仑单抗的认证医疗机构配药。

(4)医疗机构必须加入该计划，并在输注阿仑单抗之前确认患者已获得授权。医疗机构必须有现场设备和经过培训的人员来处理输液反应。

6.免疫性血小板减少症(ITP)

(1)免疫性血小板减少症的症状包括容易瘀伤、瘀斑、自发性粘膜出血(如鼻衄、咯血)以及月经出血量多于正常或不规则。咯血也可能是抗肾小球基底膜(GBM)疾病的征兆，因此必须进行适当的鉴别诊断。提醒患者对可能出现的症状保持警惕，如有任何疑问应立即就医。

(2)在开始治疗前检测全血细胞计数(CBC)，并进行鉴别诊断，此后每月检测一次，直至最后一次输液后48个月。之后，应根据提示免疫性血小板减少症的临床结果进行检测。如果怀疑是免疫性血小板减少症，应立即进行全血细胞计数。如果确诊为免疫性血小板减少症发病，应立即采取适当的医疗干预措施。

7.肾小球肾病包括抗肾小球基底膜(抗GBM)疾病

(1)肾病的症状可能包括水肿、血尿、尿色改变、尿量减少、疲劳、呼吸困难和咯血。如果患者和护理人员有疑虑，应指导他们寻求医疗建议。

(2)开始治疗前应检测血清肌酐水平、尿液分析(含细胞计数)和尿蛋白与肌酐比值。此后每月检测一次血清肌酐水平和尿液分析及细胞计数，直至最后一次输液后48个月。之后，应根据提示肾病的临床结果进行检测。

(3)如果尿液量度结果为蛋白1+或更高，则应测量尿蛋白与肌酐的比值。

(4)如果尿蛋白与肌酐的比值大于200毫克/克，血清肌酐升高超过30%，或出现不明原因的血尿，则应进一步评估肾病。血清肌酐升高并伴有血尿或抗GBM肺部受累的迹象(如咯血、劳力性呼吸困难)，应立即进行评估。肾病的早期发现和治疗可降低不良预后的风险。

8.甲状腺疾病

(1)甲状腺内分泌紊乱，包括自身免疫性甲状腺疾病，(自身免疫性甲状腺疾病包括Graves病、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、自身免疫性甲状腺炎和甲状腺肿)。

(2)在开始治疗前进行甲状腺功能检查，如促甲状腺激素(TSH)水平，此后每3个月检查一次，直到最后一次输液后48个月。

(3)对于持续存在的甲状腺疾病患者，只有在潜在的益处能证明潜在的风险时，才应使用阿仑单抗。

9.其他自身免疫性血细胞减少症

接受阿仑单抗治疗的患者中出现了自身免疫性血细胞减少症(如中性粒细胞减少症、溶血性贫血和全血细胞减少症)，症状包括虚弱、胸痛、黄疸、深色尿液和心动过速，使用全血细胞计数结果来监测血细胞减少症，如果确认有血细胞减少，应及时进行医疗干预。

10.自身免疫性肝炎

(1)使用阿仑单抗后报告了导致临床上显著肝损伤的自身免疫性肝炎(包括需要移植的急性肝衰竭)，如果患者出现临床症状，包括不明原因的肝酶升高或暗示有肝硬化的症状(例如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食、黄疸或深色尿液)。

(2)应及时测量血清转氨酶和总胆红素，并酌情中断或停止阿仑单抗治疗，在开始使用阿仑单抗治疗之前，应获得血清转氨酶(ALT和AST)和总胆红素水平，监测临床指征直到最后一次用药后48个月。

11.嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)

(1)在服用阿仑单抗患者中发生了嗜血细胞淋巴组织细胞增多症(HLH)，嗜血细胞淋巴组织细胞增多症是一种威胁生命的病理性免疫激活综合征，其特点是系统性炎症极度严重的临床症状和体征，常见的症状和体征包括发热、肝脾肿大、皮疹、淋巴结病、神经系统症状(如精神状态改变、共济失调或癫痫发作)血细胞减少，高血清铁蛋白，高甘油三酯血症，以及肝功能和凝血功能异常。

(2)治疗期间应对患者进行监测，出现病理性免疫激活早期表现的患者进行评估，并考虑诊断为嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症，如果无法确定体征或症状的其他病因，应停用阿仑单抗。

12.成人斯蒂尔病(AOSD)

有报告称在接受阿仑单抗治疗的患者中出现了成人斯蒂尔病(AOSD)，成人斯蒂尔病是一种罕见的炎症，需要紧急评估和治疗。在没有感染、恶性肿瘤和其他风湿病的情况下，成人斯蒂尔病患者可能会同时出现以下体征和症状：发热、关节炎、皮疹和白细胞增多。应立即对有成人斯蒂尔病表现的患者进行评估，如果不能确定体征或症状的其他病因，则应停用阿仑单抗。

13.血栓性血小板减少性紫癜(TTP)

血栓性血小板减少性紫癜的特点是血小板减少、微血管病性溶血性贫血、神经系统后遗症、发热和肾功能损伤，如果不及早发现和治疗，血栓性血小板减少性紫癜具有很高发病率和死亡率，如果证实有血栓性血小板减少性紫癜或不能确定其他病因，应停止使用阿仑单抗。

14.自身免疫性脑炎(AIE)

阿仑单抗治疗的患者中出现自身免疫性脑炎病例，自身免疫性脑炎有多种临床表现，包括亚急性发病的记忆障碍、精神状态改变、精神症状、神经系统表现和癫痫发作，如果自身免疫性脑炎被神经系统自身抗体的存在所证实或不能确定其他病因的情况下，则应停用阿仑单抗。

15.获得性血友病A

获得性血友病A(抗因子VIII抗体)的病例在临床试验和上市后都有报道。患者通常表现为自发性皮下血肿和大面积瘀伤，但也可能出现血尿、鼻出血、胃肠道出血或其他类型的出血。对出现此类症状的患者进行凝血功能障碍检查。应告知患者获得性血友病A的体征和症状，并建议患者在出现这些症状时立即就医。

16.传染类疾病

在持续时间长达2年的对照临床研究中，71%的阿仑单抗治疗患者发生感染，而53%的患者接受干扰素β-1a治疗。阿仑单抗治疗的患者比干扰素β-1a患者更常发生的感染包括鼻咽炎、尿路感染、上呼吸道感染、鼻窦炎、疱疹感染、流感和支气管炎。阿仑单抗组的严重感染包括:阑尾炎、胃肠炎、肺炎、带状疱疹和牙齿感染。

(1)机会性感染

在上市后有出现过严重的，有时甚至是致命的机会性感染，包括曲霉病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、乙氏肺囊虫肺炎、诺卡病、eb病毒和巨细胞病毒感染。

(2)单核增生李斯特菌感染

①单细胞增生李斯特菌感染(如脑膜炎、脑炎、败血症和胃肠炎)，包括致命的李斯特菌脑膜脑炎病例，均发生在阿仑单抗治疗的患者中。李斯特菌感染最早可在治疗后3天发生，最长可在最后一次阿仑单抗剂量后8个月发生。阿仑单抗治疗后李斯特菌感染风险增加的持续时间尚不清楚。

②建议患者避免或适当加热可能是单核细胞增生李斯特菌来源的食物，单核细胞增生李斯特菌的潜伏期为3至70天。在大多数情况下，侵袭性李斯特菌病的体征和症状在接触单核细胞增生李斯特菌1个月内开始出现。李斯特菌感染的症状包括发热、寒战、腹泻、恶心、呕吐、头痛、关节和肌肉疼痛、颈部僵硬、行走困难、精神状态改变、昏迷和其他神经系统变化。与许多感染的情况一样，治疗并不总能预防与李斯特菌感染有关的死亡率和发病率。因此，建议患者注意李斯特菌感染的症状，如果出现症状，立即寻求医疗帮助

(3)疱疹病毒感染

在对照临床研究中，16%的阿仑单抗治疗患者发生疱疹病毒感染，而干扰素β-1a患者的这一比例为3%。这些事件包括口腔疱疹、带状疱疹、单纯疱疹和生殖器疱疹。阿仑单抗治疗患者的严重疱疹感染包括原发性水痘、带状疱疹和疱疹性脑膜炎。在适当的抑制剂量方案下使用抗病毒药物预防疱疹。从每个疗程的第一天开始对疱疹病毒感染进行抗病毒预防，并在阿仑单抗治疗后至少持续两个月，或直到CD4+淋巴细胞计数≥200细胞/微升，以较晚者为准。

(4)人类乳头瘤病毒

宫颈人乳头瘤病毒(HPV)感染，包括宫颈发育不良，发生率为2%。建议女性患者每年进行HPV筛查。

(5)肺结核

在对照临床研究中，结核病发生在阿仑单抗和干扰素β-1a治疗的患者中。在接受阿仑单抗治疗的患者中，有0.3%出现活动性和潜伏性结核病病例，最常发生在流行地区。在启动阿仑单抗之前，根据当地指南进行结核病筛查。对于结核病筛查呈阳性的患者，在使用阿仑单抗治疗之前，应按标准医疗实践进行治疗。

(6)真菌感染

在对照临床研究中，真菌感染，特别是口腔和阴道念珠菌病，在阿仑单抗治疗的患者中比干扰素β-1a治疗的患者更常见。

(7)非多发性硬化症患者的感染

在上市后使用期间，严重的，有时是致命的病毒、细菌、原生动物和真菌感染，包括一些由于潜伏感染的再激活，在治疗B-CLL患者以及其他疾病时，通常比多发性硬化症推荐的剂量更高和更频繁

(8)肝炎

没有关于阿仑单抗与乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)再激活相关性的数据，因为有活动性或慢性感染证据的患者被排除在临床研究之外。考虑在开始使用阿仑单抗之前筛查HBV和/或HCV感染高风险患者，并在为HBV和/或HCV携带者开阿仑单抗处方时要谨慎，因为这些患者可能存在不可逆肝损伤的风险，相对于其先前状态的潜在病毒再激活。

17.进行性多灶性脑白质病(PML)

进行性多灶性白质脑病(PML)发生在一位接受阿仑单抗治疗的多发性硬化症患者中。进行性多灶性白质脑病是一种由JC病毒(JCV)引起的脑机会性病毒感染，通常仅发生在免疫功能低下的患者中，通常导致死亡或严重残疾。

18.急性无结石性胆囊炎

(1)阿仑单抗可能增加急性无结石性胆囊炎的风险。在上市后使用期间，在阿仑单抗治疗的患者中报告了其他急性无结石性胆囊炎病例。从阿仑单抗输注后不到24小时到2个月不等的时间出现症状。异常超声或计算机断层扫描支持诊断急性无结石性胆囊炎在某些情况下。一些患者使用抗生素保守治疗，无需手术干预即可恢复，而另一些患者则接受胆囊切除术。

(2)急性无结石性胆囊炎的症状包括腹痛、腹部压痛、发烧、恶心和呕吐。白细胞增多和肝酶异常也很常见。急性无结石性胆囊炎是一种发病率和死亡率高的疾病，如果不及早诊断和治疗。如怀疑急性无结石性胆囊炎，应及时评估和治疗。

19.肺炎

临床研究中出现了过敏性肺炎和伴纤维化肺炎的病例。应建议患者报告肺炎症状，其中可能包括呼吸短促、咳嗽、喘息、胸痛或胸闷以及咯血。

20.具有相同活性成分的药品

阿仑单抗含有与CAMPATH®相同的活性成分(阿仑单抗)。如果考虑将阿仑单抗用于先前接受CAMPATH治疗的患者，应提高对免疫系统的累加性和长期影响的警惕性。

(七)治疗效果

阿仑单抗可改善初治复发缓解型多发性硬化症患者的神经功能系统

(1)试验过程

这是一项为期36个月的2期试验;患有活动性复发缓解型多发性硬化症、扩展残疾状态量表≤3且3年内出现症状的初治患者被随机分配至阿仑单抗年度疗程或皮下注射干扰素β-1a(SCIFNB-1a)44μg，每周3次。

(2)试验结果

第36个月时，阿仑单抗治疗的患者与SCIFNB-1a治疗的患者相比，大多数个体功能系统评分的结局有所改善；最大的影响发生在感觉、锥体和小脑个体功能系统评分上。在经历6个月持续残疾累积的患者中，临床恶化最常见于脑干和感觉系统。在原有残疾持续减少6个月的患者中，锥体和感觉系统的临床改善最为常见。

(3)试验结论

阿仑单抗在改善既往残疾方面表现出广泛的治疗效果。这些发现可能会影响患有神经功能缺损的早期活动性复发缓解型多发性硬化症患者的治疗决策。

(八)药物相互作用

尚未明确。

(九)储存条件

阿仑单抗是一种透明无色至微黄色溶液，应在原包装中避光冷藏于2°C至8°C的环境下。请勿冷冻或摇晃。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。