研究首次揭示了胶质瘤干细胞生物标志物ALDH1A3在胶质母细胞瘤中的关键作用。ALDH1A3通过别构激活糖酵解通路的关键酶PKM2，重新编程肿瘤细胞的葡萄糖代谢，导致乳酸大量堆积。

具体来说，ALDH1A3与PKM2的互作改变了肿瘤细胞内的能量代谢模式，促进了糖酵解的持续进行，即便在氧气充足的条件下也会发生大量乳酸的生成。

胶质瘤干细胞标志物的发现

1、代谢重编程

ALDH1A3与PKM2的互作不仅引起糖酵解的异常激活，还使得肿瘤细胞中乳酸的积累显著增加。

2、影响放化疗

细胞内堆积的乳酸通过促使DNA损伤修复相关蛋白XRCC1的乳酰化修饰和核转运增加，最终导致胶质母细胞瘤对放化疗产生抵抗。

Warburg效应的基本概念

Warburg效应是指在氧气充足的条件下，细胞异常激活糖酵解通路，这种现象是胶质母细胞瘤的重要代谢特征。Warburg效应如何影响胶质母细胞瘤的临床治疗，分子调控机制尚不完全明确。

首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心的江涛院士和张伟教授团队在《细胞-代谢》上发表了一篇研究论文，为这一问题提供了新见解。

新型小分子抑制剂D34-919的研发

1、靶向治疗的新突破

基于上述发现，研究团队通过高通量小分子药物筛选，成功鉴定出靶向PKM2别构激活位点的小分子抑制剂——D34-919。该药物可以有效阻断ALDH1A3与PKM2的互作，逆转糖酵解的异常激活，降低肿瘤细胞中乳酸的浓度。

2、抑制DNA修复

D34-919通过抑制XRCC1乳酰化修饰，降低肿瘤细胞的DNA损伤修复能力，增强胶质母细胞瘤对放化疗的敏感性。

验证与应用前景

在体外细胞系、小鼠原位成瘤模型和胶质瘤类器官模型中，D34-919显示了出色的疗效。该药物表现出较高的血脑屏障通过率和良好的安全性，已申报国家发明专利，有望成为胶质母细胞瘤患者的新型靶向药物。

这项研究首次系统性地揭示了Warburg效应在胶质母细胞瘤放化疗抵抗中的分子机制，提供了一种针对糖酵解通路异常的全新治疗策略。D34-919的开发不仅验证了ALDH1A3和PKM2作为潜在治疗靶点的重要性，也为胶质母细胞瘤的治疗开辟了新途径。

潜在临床工具

团队研发的XRCC1 K247位点乳酰化修饰的兔源特异性抗体，可以作为检测肿瘤细胞代谢状态的临床工具，用于评估患者对放化疗的敏感性，指导个性化治疗策略的制定。

该研究为Warburg效应的分子机制和临床治疗影响提供了新的视角。通过阻断糖酵解异常激活，D34-919为提高胶质母细胞瘤患者的治疗效果带来了希望，未来可能成为治疗这一顽疾的重要武器。