欧洲药监局：批准avacopan用于治疗抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎

2022年01月19日，欧盟委员会(EC)宣布ChemoCentryx公司研发的avacopan(Tavneos、CCX168)联合利妥昔单抗(rituximab)或环磷酰胺，获批用于治疗严重的、活动性肉芽肿性多血管炎(GPA)或显微镜下多血管炎(MPA)成人患者。

这不是avacopan第一次获批，早于2021年9月，日本药监局就已批准avacopan用于治疗抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)血管炎，次月，美国药监局(FDA)批准avacopan联合标准治疗，用于治疗严重的、活动性肉芽肿性多血管炎(GPA)或显微镜下多血管炎(MPA)成人患者。

抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎五年生存率仅六成

抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎是一种可累及小动脉、小静脉和毛细血管的自身免疫性疾病，以炎症和小血管损伤为特征，可损伤多个器官，尤其是肺和肾脏，该病的致死性较高，在一项回顾性研究中，ANCA相关性血管炎患者1年生存率为71.3%，5年生存率仅为60.8%，严重威胁了患者的生命健康。

指南推荐：ANCA相关性血管炎的常规治疗方法

抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎具有高复发性，往往在“复发—缓解”中反复，因此该病的治疗分为诱导缓解治疗和维持缓解治疗两个阶段。2021年，美国风湿病学会和血管炎基金会联合发布的《抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎管理指南》指出，ANCA相关性血管炎的诱导缓解治疗主要为糖皮质激素(如泼尼松)联合环磷酰胺或利妥昔单抗，维持缓解治疗多用利妥昔单抗、甲氨蝶呤、来氟米特等。

而avacopan突破了使用糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗，治疗ANCA相关性血管炎的常规诱导缓解治疗方法，成为FDA历史上，首款可口服的补体5a受体(C5aR)抑制剂^[5]，还打破了抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎十年无新药的僵局。

左图为环磷酰胺 德国Baxter Oncology GmbH 500mg，右图为利妥昔单抗 瑞士罗氏 100ml/10ml

Avacopan的作用机制是什么?

中性粒细胞多参与炎症反应，以抵抗感染，但当其与抗中性粒细胞胞浆抗体结合时，中性粒细胞就会被完全激活，导致人体自身的组织和器官受损，引发抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎。

Avacopan可抑制C5aR与过敏毒素C5a之间的相互作用，通过阻断C5a介导的中性粒细胞活化和迁移，换句话说，Avacopan能够阻止中性粒细胞激活，减少炎症的发生，防止复发，最终降低抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎对人体器官和组织的损害。

avacopan分子式

avacopan可有效替代大剂量糖皮质激素治疗血管炎

2017年，David教授等人在《美国肾脏病学会杂志》上发表的研究，探讨了avacopan能否替代口服糖皮质激素治疗血管炎。

《美国肾脏病学会杂志》封面

治疗12周后，对照组仅有70%的患者出现临床缓解，avacopan单药组和avacopan联合减量泼尼松组的临床缓解率均达到80%以上，安全性上，未发现存在严重差异，三组不良事件的发生率分别为91%、96%和86%。此项研究证实了avacopan可替代口服糖皮质激素，而不会对疗效产生影响。

avacopan长期缓解优于泼尼松，第52周持续缓解超65%

ADVOCATE研究是一项随机对照试验，在此研究中，比较了avacopan和泼尼松(逐渐减量)治疗ANCA相关性血管炎的临床疗效和安全性。

疗效结果

第26周缓解率：72.3%接受avacopan治疗的患者，在第26周出现缓解，而接受泼尼松减量治疗在第26周出现缓解的患者为70.1%;

第52周缓解率(持久缓解)：接受avacopan治疗的患者第52周缓解率为65.7%，泼尼松减量治疗组仅为54.9%。

接受avacopan和泼尼松治疗的患者复发情况

安全性结果

严重不良事件(不包括血管炎恶化)：avacopan治疗组严重不良事件的发生率为37.3%，泼尼松减量治疗组为39.0%。

ADVOCATE研究显示，avacopan治疗抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎，在第26周的缓解率与泼尼松减量治疗旗鼓相当，但在第52周持续缓解中，avacopan治疗显著优于泼尼松减量治疗，比泼尼松高10%以上。这意味着，avacopan治疗抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎具有良好的疗效，更有可能实现长期缓解，减少抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的复发率，这一试验结果，促成了avacopan被FDA批准。

avacopan有望减少ANCA相关性血管炎对呼吸系统和耳鼻喉的损伤

ADVOCATE研究中，尽管肺部受累和耳鼻喉受累在数值上，两组差异不具有统计学意义，但就职于梅奥诊所医学与科学学院的Ulrich Specks医学博士提出，avacopan不仅可减少抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎对糖皮质激素的依赖，还有望减少该病对患者呼吸系统和耳鼻喉的损害，但仍需进一步研究证实这一猜想。

ADVOCATE研究中avacopan和泼尼松治疗，在第26、52周患者肺部和耳鼻喉受累增加的百分比

ANCA相关性血管炎的发病率增高

抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎每年发病率正在逐年上升，最主要的原因是抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎因表现具有多种形式，往往会被误诊，随着诊断手段的进步，越来越多的抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎患者被确诊。

抗中性粒细胞胞浆抗体—诊断抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎重要的生物标志物

抗中性粒细胞胞浆抗体是一种针对中性粒细胞(一种白细胞)酶的自身抗体，临床上多将其作为诊断ANCA相关性血管炎重要的生物标志物，常用临床检测方法为间接免疫荧光染色法、抗原特异性ELISA法。

1. 间接免疫荧光染色法：是一种借助间接免疫荧光染色，并根据ANCA在细胞内的分布不同，将血管炎分为三种类型，胞质型(C-ANCA)、核周型(P-ANCA)以及非典型(X-ANCA)。

2. 抗原特异性ELISA法：通过直接检测ANCA的靶抗原成分，如髓过氧化物酶(MPO)和蛋白酶3(PR3)。

因系统性红斑狼疮、风湿性关节炎等也可通过间接免疫荧光染色法进行检测，故抗原特异性ELISA法是抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎，目前最可靠和简便的检测方法，但间接免疫荧光染色法和抗原特异性ELISA法可联合应用，有利于精准诊断。

avacopan将成为新的治疗选择

ANCA相关性血管炎复发性极高，常规治疗中，可能需要反复大剂量糖皮质激素治疗，从而引起严重的激素治疗相关的不良反应，如胃肠道出血、骨质疏松和肌萎缩、糖尿病、甲亢等，而抗中性粒细胞胞浆抗体可减少大剂量糖皮质激素的应用，不但可缓解患者对激素的依赖性，使患者出现长期缓解，减少复发，甚至还可能会减少抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎对肺部和耳鼻喉的损伤，抗中性粒细胞胞浆抗体或许可成为抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎炙手可热的治疗选择，目前，avacopan还尚未在国内获批，期待它早日在国内上市，造福中国患者。