半年注射一次！长效HIV新药lenacapavir在欧盟获批

2022年8月22日，吉利德科学(Gilead Sciences)宣布，lenacapavir(Sunlenca® )注射剂和片剂获得欧盟委员会的上市许可，用于联合其他抗逆转录病毒药物治疗多重耐药的HIV-1感染成人患者。这是lenacapavir在全球范围内的首次获批，同时也是长效HIV治疗药物的一个新里程碑。

获批新闻截图，图源吉利德科学官网

艾滋病可控，抗逆转录病毒治疗成唯一方案

人类免疫缺陷病毒(HIV)，即艾滋病病毒，是逆转录病毒的一种。HIV主要侵犯人体免疫系统，导致免疫功能缺陷，引起各种感染和肿瘤的发生，最终发展为艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)，对人类健康造成了极大威胁。

过去40年间，HIV感染的治疗已经取得了非常大的进步，抗逆转录病毒疗法(ART)是目前唯一能有效控制病毒复制的方法，它扭转了艾滋病的治疗格局，在预防疾病进展方面非常有效，艾滋病不再意味着死亡，而是变成了一种可控的慢性疾病。

传统抗逆转录病毒药物的局限性

在取得卓越疗效的同时，传统抗逆转录病毒疗法也存在一些局限性：

(1)一方面，由于HIV变异非常快，长期用药使得患者对抗逆转录病毒药物产生耐药性，最终导致治疗失败;

(2)另一方面，为了阻止病毒大量复制对免疫系统造成损伤，HIV感染者需要每天甚至终生服用药物，一旦停药，体内的HIV会迅速反弹。这也是逆转录病毒疗法尚未完全普及的原因之一，据统计，目前全世界仅有59%的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法治疗，多数感染者无法坚持每天口服药物，并且治疗费用累积起来也是一笔不小的负担;

(3)此外，抗逆转录病毒药物副作用严重，患者依从性差也是一个关键问题。

总而言之，对于既往接受过多种抗逆转录病毒方案的多重耐药患者而言，目前仍存在尚未满足的医疗需求，抗逆转录病毒药物未来应朝着长效、低耐药的方向发展，减轻患者的服药负担，停药后也能将病毒水平控制在安全范围内是科学家们努力的目标。

长效HIV药物的探索已获初步成果

近两年，长效HIV治疗药物的探索逐渐获得了一些成功。2021年1月，ViiV Healthcare研发的Cabenuva(卡博特韦和利匹韦林的联合制剂)获得美国药监局(FDA)批准，这是第一个治疗成人HIV-1感染的长效药物，每个月给药一次，一年需给药12次。

利匹韦林，美国强生，25 mg*30片

而更惊人的是，Lenacapavir的出现使得这一数字变得更低，作为全球第二个获批的长效HIV治疗药物，它只需半年注射一次，将患者每年的治疗剂量从365天降至2天，实现了新的飞跃。

一年只需给药两次!Lenacapavir克服多重耐药

Lenacapavir是一种首创的HIV-1衣壳蛋白抑制剂，作用机制为通过干扰病毒生命周期的多个重要步骤来抑制HIV-1的复制。优势在于半衰期短、长效，并且和目前获批的抗逆转录病毒治疗药物没有交叉耐药性。

Lenacapavir的获批是基于2/3期CAPELLA试验(NCT04150068)的积极数据，该研究的主要结果发表在《新英格兰医学杂志》2022年5月11日的期刊中。此外，第29届逆转录病毒和机会性感染会议(Virtual CROI 2022)中发表了该研究的最新进展。

lenacapavir治疗多重耐药的HIV-1感染者的临床试验

该研究共纳入72例患者，旨在评估lenacapavir每6个月作为皮下注射，与其他抗逆转录病毒药物联合用于多重耐药的HIV-1感染患者的抗病毒活性。

试验设计，图源参考文献6

入组受试者随机分为两个队列：

(1)队列1共36例受试者，随机分为两组，第1组的24例受试者前15天接受口服lenacapavir联合入组前的抗病毒方案治疗，第15天开始进行lenacapavir皮下注射治疗(每6个月一次)，并联合新的优化治疗方案;第2组的12例受试者前15天接受安慰剂联合入组前的抗病毒方案治疗，第15、16天接受口服lenacapavir联合优化治疗方案，第22天口服lenacapavir，第29天进行lenacapavir皮下注射(每6个月一次)。

(2)队列2所有患者均接受口服lenacapavir联合优化治疗方案，随后进行lenacapavir皮下注射(每6个月一次)。

疗效评估指标

该研究的主要终点为截至第15天，和基线相比，血浆HIV-1 RNA减少至少0.5 log10拷贝/ml的患者比例;次要终点为皮下注射lenacapavir开始后第26周，病毒载量低于50拷贝/ml的患者比例，以及病毒载量低于200拷贝/ml的患者比例。

疗效结果

队列1的前15天接受lenacapavir的24例患者中，有21例(88%)患者的HIV-1 RNA减少0.5 log10拷贝/ml，而安慰剂组的12例患者中有2例(17%)，且接受lenacapavir的患者的病毒载量降低的幅度更大。

第26周时，在队列1的36例患者中,有29例(81%)患者的病毒载量低于50拷贝/ml，32例(89%)患者的的病毒载量低于200拷贝/ml;在队列2的36例患者中，有30例(83%)患者的病毒载量低于50拷贝/ml，31例(86%)患者的病毒载量低于200拷贝/ml。

疗效结果，图源参考文献6

安全性结果

在研究期间，没有出现与lenacapavir相关的严重不良事件，也没有报告没有临床相关的3级或4级实验室异常。最常见的不良事件是腹泻、恶心、注射部位反应和COVID-19等，大多数为轻度至中度，总体来说耐受性良好。

安全性结果，图源参考文献6

结论

lenacapavir与其他抗逆转录病毒药物联合治疗，每6 个月皮下注射一次，在多重耐药的HIV-1 感染者中实现了高病毒学抑制率，同时安全性良好。

Lenacapavir或可作为HIV暴露前预防，临床研究进行中

除了作为HIV感染治疗的长效疗法以外，吉利德科学还有意向探索lenacapavir作为HIV暴露前预防药物的疗效。HIV暴露前预防(PrEP)指的是尚未感染HIV的人群，在将暴露于高感染风险的环境前，通过提前服用一周左右的抗病毒阻断药物，来降低HIV感染风险。

目前该研究已经进入到临床前的灵长类动物研究阶段，初步结果表明，一次低剂量的lenacapavir皮下注射就能将HIV感染风险降低86%，高剂量的风险降低幅度更大，约为96%。

这项新的研究再次表明，lenacapavir有希望在HIV感染的预防和治疗中发挥更大的作用，未来可期。

Lenacapavir何时能获美国药监局批准?

虽然目前lenacapavir已在欧洲获批，但美国药监局对该药的审批过程可谓是一波三折，到目前为止，吉利德已经向美国药监局提出了两次新药上市申请，lenacapavir何时能获FDA批准成了大家广泛关注的话题。

美国FDA对lenacapavir的审批过程：

2019年5月，美国药监局(FDA)授予lenacapavir突破性疗法认定，用于联合其他抗逆转录病毒药物治疗多重耐药的HIV-1感染患者;

2021年6月28日，吉利德第一次向美国药监局提交Lenacapavir的新药申请;

2021年12月21日，由于注射用Lenacapavir和包装所用硼硅酸盐小瓶的兼容性问题，美国药监局暂停了所有Lenacapavir治疗和预防HIV的临床研究;

2022年3月1日，吉利德科学宣布，美国药监局拒绝批准Lenacapavir的新药上市申请;

2022年5月20日，吉利德将包装材质改为铝硅酸盐玻璃，美国药监局取消了Lenacapavir的临床搁置;

2022年6月27日，吉利德再次向美国药监局提出了Lenacapavir的新药上市申请;

2022年7月，美国药监局接受了吉利德重新提交的Lenacapavir新药申请，并将其处方药用户费用法案(PDUFA)日期定为2022年12月27日。

美国药监局对Lenacapavir的审批过程

从目前的情况来看，Lenacapavir在美国上市或许即将迎来曙光，此次欧盟的批准也起到了正向的作用。无论如何，将有效药物惠及更多患者不仅是吉利德的目标，也是我们共同的目标。Lenacapavir如果将来能在美国获批，意味着又多了一种新的治疗选择，更多患者能因此获益。