FDA|替沃扎尼-晚期肾细胞癌无进展生存长达5.6个月

什么是肾细胞癌?

肾细胞癌是一种源于肾小管上皮的泌尿系统高致死性肿瘤，约有65%的患者为局限性肾细胞癌，可通过手术切除根治，但其他患者表现为转移性肾细胞癌，因有多处转移病灶，或转移病灶较小难以发现，无法单纯通过手术治愈，需配合全身治疗。

中国是肾细胞癌大国，患者数位居全球第一

目前，我国是世界上肾细胞癌发病人数最多的国家，2020年，我国有7.6万的肾细胞癌患者，现已证实，肾细胞癌的发生率与年龄成正比，随着我国老龄化的发展，2025年我国将会有8.4万人，治疗需求剧增，亟需新药的上市。

肾细胞癌的治疗现状

尽管局限性肾细胞癌可通过手术根治，但该病发病隐匿，绝大多数患者确诊时已处于晚期，无法满足手术要求，因此晚期肾细胞癌的主要治疗手段还是全身治疗。

肾细胞癌患者全身治疗特点：

1. 绝大多数患者对放化疗的反应不佳，故治疗肾细胞癌的研究多针对免疫治疗和靶向治疗;

2. 已获批的免疫治疗主要为细胞因子治疗药物，但因该类药物毒副作用较强，限制了临床应用;

3. 靶向治疗药物具有高选择性、毒副作用较小，近十年发展迅速。

目前，肾细胞癌药物的研究和使用多集中在靶向药物。

肾细胞癌靶向药物—替沃扎尼的诞生

替沃扎尼(tivozanib、Fotivda)是一款血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，由日本协和麒麟(Kyowa Kirin)制药公司带头，美国EUSA制药公司联合研发。2017年8月，首先在欧盟和EUSA Pharma境内，获批用于治疗晚期肾细胞癌，随后被美国药监局批准。

替沃扎尼 孟加拉珠峰 1.34mg*21粒

替沃扎尼的作用机制是什么?

血管内皮细胞生长因子(VEGF)是一种强效促进有丝分裂的因子，在肿瘤组织的血管生成和血管通透性中具有关键作用。

替沃扎尼能够高效的选择性阻断所有的VEGFR(总共3种)，并且已证实该药能够在体外阻断VEGF诱导的各种生化反应及生物学反应，包括：

1. VEGF 配体诱导的VEGFR 1、2和3的磷酸化

2. 人内皮细胞的增殖

替沃扎尼通过阻断VEGF诱导的VEGFR活化，以抑制肿瘤组织中的血管生成，减小血管通透性，从而减缓体内肿瘤的生长。    FDA：替沃扎尼治疗晚期肾细胞癌，无进展生存比索拉非尼长1.7个月

2020年发表在《柳叶刀杂志》上的一项多中心、随机对照的III期临床试验—TIVO-3研究，比较了替沃扎尼和索拉非尼三线或四线治疗(多线治疗患者多处于晚期)转移性肾细胞癌的疗效和安全性，研究共纳入了350例患者，主要终点是无进展生存期(PFS)。

TIVO-3研究《柳叶刀杂志》图

疗效结果

中位PFS：替沃扎尼的中位PFS为5.6个月，显著长于索拉非尼的3.9个月。

安全性结果

最常见的3-4级治疗相关的不良事件(AE)：最常见的3-4级AE为高血压，替沃扎尼高血压的发生率稍高于索拉非尼，两组发生率分别为20%和14%。

严重不良事件(SAE)：接受替沃扎尼治疗的患者，SAE的发生率为11%(19例)，有10%(17例)的患者接受索拉非尼治疗出现SAE。

死亡：接受索拉非尼和替沃扎尼治疗的患者，均未发生死亡。

TIVO-3研究中，接受替沃扎尼治疗的患者比接受索拉非尼治疗的患者PFS长1.7个月，这意味着替沃扎尼作为转移性肾细胞癌的三线或四线治疗（后线治疗，治疗线数数值越大，患者疾病所处时期越晚），可显著减缓晚期肾细胞癌的进展，并且耐受性更佳。基于此研究数据，2021年3月，美国药监局(FDA)批准替沃扎尼用于治疗既往接受过两种或多种全身治疗的、复发或难治性晚期肾细胞癌的成人患者。

美国药监局(FDA)标志性建筑物

真实世界研究：替沃扎尼一线治疗肾细胞癌，部分患者近两年疾病未进展

不仅在晚期转移肾细胞癌的治疗中，替沃扎尼表现出良好的疗效，在未经过治疗的肾细胞癌患者中，替沃扎尼的疗效也十分可观。

2022年泌尿生殖系统肿瘤研讨会(ASCO GU)上，Heseltine教授公布了替沃扎尼一线治疗转移性肾细胞癌的真实世界研究数据，结果显示，约30%的患者出现缓解(均为部分缓解)，近四成患者病情趋于稳定，预后较好的患者（早期肾细胞癌）中位PFS甚至长达23个月，疾病未发生进展，仅有14%的患者出现3级AE(中重度)，疲劳(42%)是最常见的AE，未发生治疗相关的死亡。

2022年泌尿生殖系统肿瘤研讨会(ASCO GU)展示图

此项真实世界研究和临床试验结果基本一致，证实了替沃扎尼作为转移性肾细胞癌的一线治疗具有可行性，且患者耐受性较好。受这项真实世界研究的影响，引发了新一轮肾细胞癌治疗的思考，目前，其他替沃扎尼一线治疗转移性肾细胞癌的研究正在紧锣密鼓的筹备中。

替沃扎尼成为肾细胞癌治疗的新选择

晚期肾细胞癌的五年生存率仅约20%，而接受替沃扎尼治疗的患者无进展生存可延长至5.6个月，显著延缓了疾病进展的速度，其安全性与索拉非尼相似，耐受性较好。

此外，早期肾细胞癌患者的5年生存率高达95%以上，因此《肾细胞癌诊疗指南(2022 年版)》提出，早期诊断是肾细胞癌治疗的关键。换言之，早发现，早治疗，能够显著延长肾细胞癌患者的寿命。因未经过治疗的大多数肾细胞癌患者多处于早期，而替沃扎尼在未经治疗的肾细胞癌中也“大显身手”，研究显示，接受替沃扎尼治疗的初治肾细胞癌患者，无进展生存甚至可长达23个月，这意味着不论在早期还是晚期肾细胞癌患者中，替沃扎尼的疗效都十分可观，为肾细胞癌患者提供了一种新的治疗选择。

目前，替沃扎尼尚未在中国上市，期待它早日在中国获批，以造福中国无数肾细胞癌患者。