胃癌CAR-T治疗新进展—CT041缓解率达66%

 胃癌在我国属于高发疾病，根据2020年中国最新数据，胃癌的发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中位居第三，全球每年新发胃癌病例约120万，中国约占其中的40%。

胃癌治疗不容乐观，CAR-T治疗成突破口

虽然肿瘤的治疗水平在不断进步，但胃癌患者术后的总体五年生存率不足50%。总而言之，胃癌的治疗仍不容乐观。 

早期胃癌占比较低，约占20%，这些患者通过传统治疗方法往往就能达到比较好的治疗效果；而绝大多数患者发现时已经是进展期^[1]，对于这类患者，目前还缺乏有效的治疗手段。针对这种现状，探索新的治疗策略非常有必要，CAR-T治疗的出现或许带来了新的希望。

作为一种新兴的免疫治疗方法，CAR-T改变了传统治疗模式，在血液肿瘤的治疗中取得了突破性进展，完全缓解率达70%-94%。这一成功也启发了实体瘤^[6]类似治疗策略的发展，因此各方也在试图探究CAR-T在实体瘤中的应用，尽管难度较大，但探索从未止步^[2]。胃癌作为最常见的消化系统恶性肿瘤之一，在日常生活中较为多见，急需新的治疗手段，近几年CAR-T治疗也有了一些新进展。

全球开展的CAR-T试验现状 图源：[2]

CAR-T疗法精准打击癌细胞

CAR-T全称为嵌合抗原受体Ｔ细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）。 

CAR-T疗法的原理

CAR-T中的T指的是T淋巴细胞，它是在人体血液、淋巴以及周围组织器官中发挥免疫功能的重要免疫细胞。为了不错杀正常细胞，T细胞需要识别肿瘤细胞表面的MHC（主要组织相容性复合物）才能开始行动，但是癌细胞非常狡猾，常常将MHC隐藏，使得T细胞无法识别，因此仅靠T细胞打败癌症很难。  

CAR-T疗法的原理是对T细胞进行基因改造，形成CAR-T细胞，就好比在T细胞上安装一个能特定识别肿瘤相关抗原的“导航装置”（抗原识别结构域），使得T细胞能够精准地找到肿瘤细胞并将其杀死，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。 

CAR-T结构 图源：[2]

CAR-T疗法的流程

简单来说，CAR-T疗法分为以下5个步骤：

（1）抽取患者外周血，分离T细胞；

（2）对T细胞进行基因改造，将能够识别肿瘤相关抗原的CAR基因导入T细胞；

（3）通过体外培养大量扩增CAR-T细胞；

（4）将扩增后达到治疗所需数量的CAR-T细胞回输到患者体内；

（5）回输后密切关注患者的反应，及时给予相应辅助治疗。 

CAR-T疗法流程 图源：[2]

2022美国临床肿瘤学会年会—胃癌的CAR-T治疗新进展

2022年6月6日，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，科济药业发布了关于CT041的两项最新试验结果：（1）在美国进行的针对晚期胃癌和胰腺癌患者的多中心1b期试验结果（NCT04404595）；（2）在中国进行的针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者的Ib/II期试验结果（NCT04581473）。 

图源：FDA Health News

CT041是首个靶向Claudin 18.2（CLDN18.2）的CAR-T细胞疗法，由中国研发，也是目前全球唯一一个获得美国药监局（FDA）、中国国家药监局临床试验许可的CLDN18.2 CAR-T细胞疗法。Claudin 18.2是一个泛肿瘤靶点，在多种上皮肿瘤当中都有表达，尤其在胃癌和胰腺癌中表达较高。

2020年，CT041获得美国药监局（FDA）授予治疗胃癌/胃食管交界处（GC/GEJ）癌的“孤儿药”称号，并在2021年被欧洲药监局（EMA）授予治疗胃癌的“孤儿药”称号。 

距离2020年7月CT041获得美国药监局（FDA）批准开展临床试验已经过去了1年，2022 ASCO年会上展现的数据十分出色。 

（1）CT041治疗晚期胃癌和胰腺癌患者的多中心1b期试验 

这是一项单臂、开放标签试，纳入的CLDN18.2阳性患者包括之前接受过至少两种前线系统治疗的胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）患者以及至少接受过一种前线治疗的胰腺癌患者。 

在接受CT041 CAR T细输注之前，所有患者均完成了由氟达拉滨、环磷酰胺和白蛋白结合型紫杉醇组成的预处理方案。研究的主要目的是评估CT041的安全性、有效性和细胞动力学特征。根据CTCAE 5.0对不事件（AE）进行分级，根据RECIST 1.1评估肿瘤缓解^[5]。 

截至2022年5月6日，共14例患者（5例胃癌和9例胰腺癌）接受了 CT041 治疗，中位既往治疗线数为2（范围1-4），剂量为2.5-4 x 108个细胞。 

疗效结果

在胃癌/食管胃结合部腺癌患者的分组中，客观缓解率（ORR）为60%，其中1例患者实现了完全缓解（CR）。此外，在80%（4/5）的疾病稳患者中观察到了肿瘤缩小。中位缓解持续时间（mDOR）和中位无进展生存期（mPFS）尚未达到。 

疗效结果 图源：科技药业

安全性结果

未发生剂量限制性毒性、治疗相关死亡、重度细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经系统综合征（ICANS）或重度胃肠道（GI）相不良事件；所有CRS均为1级或2级，仅1例患者需要使用托珠单抗干预；除了与预处理相关的血液学毒性外，未观察到4级不良事件。

 研究进度

目前，该1b期研究正在继续招募试验剂量递增部分的受试者，确定剂量后，将开放扩展队列，以进一步评价该剂量水平的细胞治疗。总体而言，该研究预计共入组110例受试者，预计于2025年6月完成。

CT041研发公司的首席医疗官Raffaele Baffa博士在新闻稿中表示：“CT041在2022 ASCO 上更新的临床数据非常令人鼓舞，证明了在胃癌/胰腺癌和胃癌预治疗患者中的显著疗效和极佳耐受性。我们期待CT041的持续发展，相信它可以帮助更多的患者。” 

（2）CT041在晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者中的Ib/II期试验

这是一项多中心、开放标签试验，旨在评估CT041在中国胃癌/食管胃结合部腺癌患者中的疗效和安全性。

截至2021年12月22日，共纳入14例符合条件的胃癌/食管胃结合部腺癌患者。

人群基线特征 图源：科济药业

 安全性结果

未发生剂量限制性毒性或治疗相关的死亡。13例患者发生2级CRS，仅有1例患者发生4级CRS，与患者自身的疾病负担相关，且在使用糖皮质激素治疗后完全恢复。

 疗效结果

14例患者中有8例（57.1%）在CT041首次输注后的首次肿瘤评估中即达到部分缓解，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为57.1%和78.6%。

中位随访时间为 8.8个月， 中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为 5.6个月和 10.8个月。

 CT041未来可期，成为打击晚期胃癌的中国力量

截至目前，CT041又获得了两项新的成就：

2022年，CT041获得美国药监局（FDA）授予的“再生医学先进疗法”（RMAT）资格；

2022年3月3日，CT041获得中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）批准进入确证性Ⅱ期临床试验。

总而言之，CT041对以往常规治疗失败的胃肠癌患者，尤其是胃癌患者显示出良好的疗效和可控的安全性，未来可能是晚期胃癌患者的治疗新希望！

 胃癌的CAR-T治疗面临哪些挑战？

相比在血液肿瘤中的高歌猛进，CAR-T治疗在胃癌等实体瘤中的进度较慢，目前仍处于临床试验阶段。两者相比较而言，实体瘤的某些特性使得CAR-T研发难度更大：（1）实体瘤的纤维组织构成肿瘤屏障不利于CAR-T细胞的浸润、激活、增殖；（2）实体瘤的特异性靶点更难找到；（3）实体瘤的肿瘤微环境往往更加恶劣。目前针对实体瘤的CAR-T治疗试验已经有了一些积极结果，但不可否认的是，胃癌等实体瘤的CAR-T治疗未来仍然面临很多挑战^[4]。

 脱靶效应

人体中存在很多不同的细胞，虽然它们功能各异，但也有很多相似的地方，肿瘤细胞也不例外。肿瘤细胞和正常细胞有很多共同点，因此我们很难正确的区分它们，由于肿瘤细胞缺乏特异性的靶点，CAR-T细胞杀伤肿瘤细胞的同时，正常器官组织细胞也遭受了不同程度的损害，这就是我们所说的“脱靶效应”^[3]。

如何找到只属于肿瘤细胞的特异性抗原是未来努力的目标，即解决脱靶效应的关键在于寻找特异性靶点。

 肿瘤免疫抑制微环境

和血液肿瘤相比，实体瘤的CAR-T治疗有一个非常棘手的问题，就是肿瘤微环境。这是实体瘤和血液肿瘤最大的区别之，实体瘤往往会在肿瘤部位构建适合自己生存、但是免疫细胞进入会受到抑制的微环境，在这里，即便是CAR-T细胞也会受到很大的抑制，无法发挥良好的治疗效果。在这种情况下，CAR-T细胞必须穿过免疫抑制微环境，到达肿瘤细胞周围，才能有效发挥其杀伤能力。

 细胞因子释放综合征

CAR-T疗法为患者带来希望的同时，其副作用也不容小觑。几乎所有患者都会发生不同程度的不良反应，其中最为严重就是细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）。

细胞因子释放综合征是CAR-T细胞接触了带有肿瘤抗原的细胞后大量增殖，并对肿瘤细胞进行大量杀伤，这个过程中产生一系列细胞因子，形成了细胞因子风暴，从而对患者的身体造成系列性相关损害的综合征。CRS的临床表现有很多种，主要为发热、乏力、疲劳、肌痛、恶心、厌食、心动过速、低血压、毛细血管渗漏、心功能不全、肾损害、肝衰竭、弥漫性血管内凝血等。

对副作用的管理有利于改善患者的生活质量，这也是我们的最终目标。