1. 受试者自愿参加本研究,并在参加研究前理解和签署ICF;对研究的内容、过程和可能的不良反应有充分的了解,并能够按照方案的要求完成研究;
2. 男女不限,年龄18~75岁(包括界值);
3. 受试者体重指数(BMI)24~35 kg/m2(包括界值);
4. 肝组织病理学确诊的NASH患者(需经中心化阅片):NAS评分≥4分(炎症和气球样变各至少1分),同时CRN纤维化为F2或F3(可接受筛选前6个月内符合要求的肝组织病理学诊断);
5. 筛选时,MRI-PDFF检测肝脂肪含量≥ 8%(可接受筛选前3个月内同一中心符合要求的MRI-PDFF数据);
6. 筛选前至少3个月体重变化<5%,如果使用既往肝组织活检,还需满足自肝组织活检至筛选时体重变化<5%;
7. 合并2型糖尿病受试者应符合以下条件之一:
① 筛选前 3 个月内或自既往肝组织活检起(以时间长者为准),接受至多两种降糖药治疗(不包括胰岛素,除非急症用药)且剂量稳定至少 3 个月;筛选时糖化血红蛋白≤ 9.0%;
② 筛选前 3 个月内或自既往肝组织活检起(以时间长者为准),接受三种及以上降糖药治疗(不包括胰岛素,除非急症用药)且剂量稳定至少 3个月;筛选时糖化血红蛋白≤ 8.0%;
8. 育龄女性受试者和男性受试者自筛选前1个月至试验给药结束后6个月无生育计划或捐精捐卵计划,并愿意自筛选访视起,使用至少一种有效避孕方式(避孕套、宫内节育器、口服或注射避孕药(不含雌激素)等,或筛选前1个月之前接受节育手术),直至试验给药结束后6个月,无生育能力的女性应为绝经后(定义为停止正常月经周期至少12个月)状态,经卵泡刺激素(FSH)水平在绝经后参考范围内证实。
1.妊娠期或哺乳期女性;
2.既往诊断酒精性肝病或其他原因导致的肝炎/肝病,包括但不限于病毒性肝炎、药物性肝病、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等;
3.既往或当前诊断肝硬化或肝硬化失代偿;
4.既往或当前诊断为甲状腺功能亢进或减退等可导致肝脂肪变性的疾病;
5.诊断1型糖尿病,或2型糖尿病存在以下任何情况之一:
①筛选前12个月内发生糖尿病酮症酸中毒及高血糖高渗性综合征;
②既往或当前诊断为增殖性视网膜病变或3期非增殖性视网膜病变;
6.使用以下药物:降脂类药物:他汀,胆固醇吸收抑制剂,PCSK9抑制剂,贝特类,烟酸等;
7. 既往或计划试验期间行重大胃肠手术(阑尾或胆囊切除术除外);
8. 筛选前6个月内,合并控制不佳的心脑血管疾病,包括但不限于急性心肌梗死、不稳定的心绞痛、脑卒中、高血压(收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg)、严重心律失常等;
9. 筛选时,携带纯合子HSD17β13 rs72613567或rs6834314功能缺失变异;
10. 筛选时,合并严重肾脏疾病或肾功能受损,定义为估算肾小球滤过率(eGFR)≤60 mL/min;
11. 筛选时,合并严重肝脏疾病或肝功能受损,定义为:
① 肝脏酶学指标:ALT和/或AST>5 ULN,或
② 总胆红素(TBIL)>1.5 ULN,或
③ 白蛋白<35 g/L,或
④ 血小板(PLT)<100×10^9/L,或
⑤ 国际标准化比值(INR)>ULN,或
⑥ 碱性磷酸酶 >2 ULN。
12. 无法进行核磁共振检查;
13. 既往诊断严重神经系统及精神疾病,经研究者判断不宜参加本试验;
14. 筛选前5年内,诊断恶性肿瘤(但已治愈的皮肤基底细胞癌或其他原位癌除外);
15. 筛选前5年内,诊断药物或酒精滥用(男性每周使用超过14个单位的酒精,女性每周使用超过7个单位的酒精,1单位=360 mL啤酒或45 mL酒精量为40%的烈酒或150 mL葡萄酒)或酒精使用障碍。