Danyelza(那昔妥单抗)的说明书

2020年11月25日，Y-mAbs公司宣布美国FDA已加速批准其Danyelza(naxitamab-gqgk)用于与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)联合治疗对既往治疗表现出部分缓解、轻微缓解或疾病稳定的复发/难治性高危神经母细胞瘤儿童(1岁及以上)和成人患者。Danyelza曾被FDA授予优先审评资格、孤儿药资格、突破性疗法认定和罕见儿科疾病认定。本文就Danyelza的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

Danyelza与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)联用，适用于治疗1岁及以上的儿童和成人患者的对既往治疗有部分反应、轻微反应或病情稳定的复发或难治性骨或骨髓高危神经母细胞瘤

(二)用法用量

1.推荐剂量

(1)Danyelza的推荐剂量为每个治疗周期的第1、3和5天3mg/kg/天(最高150mg/天)，稀释后静脉滴注，联合GM-CSF皮下注射，见表1。参考GM-CSF处方信息了解推荐的剂量信息。

(2)治疗周期每4周重复一次，直到完全缓解或部分缓解，然后每4周再进行5个额外周期。后续周期可每8周重复一次。因疾病进展或不可接受的毒性停用Danyelza和GM-CSF。

(3)在输注过程中，酌情给予输注前药物和支持性治疗。

(5)每个治疗周期的推荐剂量方案如下表1所示：

①第-4天至第0天：在Danyelza输注前5天开始皮下注射GM-CSF 250µg/m²/天。

②第1~5天：皮下注射GM-CSF 500µg/m²/天。在第1、3、5天给药前至少1小时给药。

③第1、3、5天：静脉输注Danyelza 3mg/kg/天(最多150mg/天)。

表一 GM-CSF与Danyelza在一个治疗周期内的剂量及方案

(6)漏给剂量

如果漏给Danyelza剂量，则在下周（但最多不超过十天）注射错过的剂量，并在输注Danyelza的第一天、第二和第三次输注的前一天和当天分别注射GM-CSF 500µg/m²/天（即总共5天，注射500µg/m²/天）。

2.治疗前用药和辅助用药

(1)输液前和输液过程中的疼痛控制

①在每个周期首次输注Danyelza前5天，开始为期12天(第4天至第7天)的神经病理性疼痛预防药物治疗，如加巴喷丁(gabapentin)。

②每次开始输注Danyelza前45-60分钟口服阿片类药物，输注期间出现突破性疼痛时，根据需要追加静脉注射阿片类药物。

③对于阿片类药物无法充分控制的疼痛，可考虑使用氯胺酮。

(2)用药前：降低输液相关反应和恶心/呕吐的风险

①在首次输注Danyelza前30分钟至2小时静脉注射皮质类固醇(如甲基强的松龙2mg/公斤，最大剂量为80mg或同等剂量的皮质类固醇)。如果上一次输注或上一个周期中发生严重输注反应，则在随后的输注中使用皮质类固醇预处理药物。

②每次输液前30分钟服用抗组胺药、H2拮抗剂、对乙酰氨基酚和止吐药。

3.不良反应的剂量调整

表二 Danyelza针对不良反应的推荐剂量修改

4.准备工作

(1)使用适当的无菌技术。

(2)给药前目测药瓶是否有颗粒物和变色。如果溶液变色、混浊或含有微粒，请丢弃小瓶。

(3)将适量的5%人白蛋白,USP和0.9%氯化钠注射液,USP加入一个空的无菌静脉输液袋中，该袋应足够大，以容纳表3中所示相关剂量所需的容量。留出5-10分钟的被动混合时间。

(4)抽出所需剂量的Danyelza并注入装有5%人白蛋白,USP和0.9%氯化钠注射液,USP的输液袋中。丢弃小瓶中未使用的Danyelza。

表三 Danyelza的制备，4mg/ml

如果不立即使用，将稀释后的Danyelza输液液在室温下(15°C至25°C)保存8小时或冷藏(2°C至8°C)保存24小时。从冰箱中取出后，在8小时内开始输液。

5.管理

(1)按照建议将Danyelza作为稀释的静脉注射给药。不要以静脉推注或注射的方式给药。

(2)第一次输注(第1周期，第1天)，在60分钟内静脉注射Danyelza。对于随后的输注，根据耐受情况在30至60分钟内静脉注射Danyelza。

(3)每次输液后观察患者至少2小时。

(三)适用人群

成人和1岁以上儿童。妊娠期、哺乳期女性，以及老人应在医生指导下用药。

(四)禁忌

对Danyelza有严重超敏反应史的患者禁用。

(五)副作用

最常见的不良反应(≥25%)是输液相关反应、疼痛、心动过速、呕吐、咳嗽、恶心、腹泻、食欲减退、高血压、疲劳、多形性红斑、周围神经病变、荨麻疹、发热、头痛、注射部位反应、水肿、焦虑、局部水肿和易怒。

最常见的3级或4级实验室异常(≥5%)是淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白减少、血小板计数减少、钾减少、丙氨酸氨基转移酶升高、葡萄糖减少、钙减少、白蛋白减少、钠减少和磷酸盐减少。

(六)注意事项

1.严重的输液相关反应

(1)Danyelza可引起严重的输注反应，需要紧急干预，包括液体复苏、支气管扩张剂和皮质类固醇的使用、重症监护病房入院、输注速率降低或中断Danyelza输注。输液相关反应包括低血压、支气管痉挛、缺氧和喘鸣。

(2)建议预先使用抗组胺药、对乙酰氨基酚、H2拮抗剂和皮质类固醇。在有心肺复苏药物和设备的环境中，在每次Danyelza输注期间和完成后至少2小时内密切监测患者输注反应的体征和症状。

(3)根据严重程度降低剂量、中断输注或永久停用Danyelza，并根据需要进行适当的医疗管理。

2.神经毒性

Danyelza可引起严重的神经毒性，包括严重的神经性疼痛、横断面脊髓炎和可逆性后脑白质病综合征。

(1)疼痛

预先服用治疗神经性疼痛的药物(如加巴喷丁)和口服阿片类药物。根据需要静脉注射阿片类药物治疗突破性疼痛。根据严重程度永久停用Danyelza。

(2)横贯脊髓炎

Danyelza可发生横贯脊髓炎。发生横脊髓炎的患者永久停用Danyelza。

(3)可逆性后脑白质病综合征(RPLS)

在Danyelza输注期间和之后监测血压并评估神经系统症状。如果出现症状性RPLS，则永久停用Danyelza。

(4)外周神经病变

包括外周感觉神经病变、外周运动神经病变、感觉异常和神经痛，根据严重程度永久停用Danyelza。

(5)眼睛神经系统疾病

包括瞳孔不等、视力模糊、调节障碍、瞳孔散瞳、视力障碍和畏光在内的眼睛神经系统疾病。根据严重程度永久停用Danyelza。

(6)尿潴留时间过长

停用阿片类药物后尿潴留未解决的患者永久停用Danyelza。

3.高血压

高血压未控制的患者不要使用Danyelza。在输注期间监测血压，并在Danyelza每个周期的第1至第8天至少每天监测血压，并评估高血压并发症，包括RPLS。根据严重程度，中断Danyelza输注并以减慢的速度恢复，或永久停用Danyelza。

4.胚胎-胎儿毒性

基于其作用机制，Danyelza可能对孕妇造成胎儿伤害。告知有生育潜力的女性，包括孕妇，对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在使用Danyelza治疗期间和最后剂量后两个月内使用有效的避孕措施。

(七)治疗效果

(1)试验设计

Danyelza联合GM-CSF的疗效在研究12-230(NCT01757626)中进行了评估，这是一项单中心、开放标签、单组试验，在骨或骨髓中复发或难治性高风险神经母细胞瘤患者亚群中，对先前的治疗表现出部分反应、轻微反应或疾病稳定。

(2)试验结果的设定

主要疗效结局指标为总缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)，由独立病理和影像学检查根据修订后的INRC确定，并由至少一次后续评估确认。

(3)试验结果

试验结果显示，总缓解率为34%，其中包括66%的完全缓解率，缓解持续时间超过6个月的患者比例为23%。

(八)药物相互作用

尚未明确

(九)储存条件

Danyelza注射液是一种无菌，不含防腐剂，透明至微乳白色，无色至微黄色的静脉输注溶液，盒装，含40mg/10ml(4mg/mL)单剂量小瓶，Danyelza在原包装中储存在2°C至8°C的冰箱中，避光直至使用，不要冷冻。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。