2007年，类棘皮细胞微管相关蛋白4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因首次在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中被报道，尽管后期发现ALK融合基因有多种亚型，但仍以EML4-ALK为主，约占NSCLC病例的3%-7%左右，且多为不吸烟的年轻肺腺癌患者。因此，科学家们一直为延长这类患者的生存时间、提高生活质量、使之慢病化做着不懈的努力。

图1 ALK融合基因阳性约占NSCLC的3%-7%左右

早年的临床实践提示，ALK阳性NSCLC存在对化疗药物应答不理想、复发风险高、脑转移发生率高、预后差等问题。随着生物医药和临床实践的不断发展，ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKIs）的问世显著延长了ALK阳性NSCLC的总生存期（OS），ALK阳性NSCLC一跃成为IV期NSCLC中预后最佳的群体，因此ALK又被称为“钻石突变”。

图2 ALK阳性NSCLC驱动基因发现及药物开发时间表

2014年公布的PROFILE1014研究证实，与标准含铂类化疗药物相比，一代ALK-TKI克唑替尼能够显著延长无既往治疗史的ALK阳性NSCLC患者的无进展生存期（mPFS，10.9个月 vs. 7.0个月；HR，0.45；95% CI，0.35-0.60；P<0.001）。随后，相继问世了多种二代ALK-TKIs，如塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼和布加替尼等，二代ALK-TKIs临床研究数据均完胜一代的克唑替尼，可显著延长ALK阳性NSCLC患者PFS。其中，表现最为亮眼的当属阿来替尼，一线治疗模式下，阿来替尼在二代ALK-TKIs中率先观察到显著的OS获益。

ALEX研究中，尽管阿来替尼治疗组患者中位OS未及（vs. 克唑替尼：mOS，NR vs. 57.4个月；stratified HR，0.67；95% CI，0.46-0.98），但5年OS率高达62.5%（vs. 45.5%），相较于克唑替尼降低死亡风险达33%。

由于阿来替尼出色的表现，目前已经成为NCCN指南和CSCO指南中的一线首选I类推荐药物，甚至在一段时间内，对于ALK阳性NSCLC患者的一线推荐药物中，仅有阿来替尼被推荐为一线首选药物。

图3 ALEX研究中研究者评估的ITT人群OS生存曲线[4]

图4 阿来替尼被NCCN指南作为ALK阳性NSCLC一线治疗优先推荐

身处亚洲，我们更关注的是阿来替尼在亚裔族群中的表现。据ESMO ASIA 2017大会报告，阿来替尼在亚裔和非亚裔患者中的疗效和安全性虽相似，但在亚裔患者中的改善程度稍优于非亚裔患者（HR分别为0.46和0.49）。为了进一步验证阿来替尼在亚裔患者中的一线治疗效果，由同济大学附属上海市肺科医院的周彩存教授和中山大学肿瘤防治中心的张力教授共同牵头开展了一项ALESIA研究。ALESIA研究是一项比较阿来替尼与克唑替尼治疗亚洲初治ALK阳性晚期NSCLC患者的随机、多中心、III期、开放性临床试验。2022年12月3日，于上海召开的ALESIA研究数据更新媒体发布会传来捷报！研究结果表明，经过至少5年的随访，阿来替尼组患者中位PFS为41.6个月，且5年OS率高达66.4%。ALESIA研究成果进一步证实了阿来替尼可为亚洲ALK阳性NSCLC患者带来显著的长生存获益。

图5 ALESIA研究阿来替尼组与克唑替尼组PFS、OS数据对比[9]

ALK阳性晚期NSCLC患者脑转移发生率高，脑转移产生的神经系统症状严重影响患者的生活质量，且脑转移与不良生存预后密切相关。故而在选择一线治疗药物之时，药物能够有效穿过血脑屏障，起到预防和治疗脑转移的作用是一个十分重要的考量因素。从这个角度考量，二代ALK-TKIs中的阿来替尼优势明显。机制上，相比于克唑替尼及其他的二代ALK-TKIs，阿来替尼不是P-gp底物，且不易被ATP转运蛋白清除，因此通过血脑屏障的渗透率较高。

数据显示，阿来替尼可降低脑转移发生和进展的风险。在基线无脑转移的患者中，阿来替尼组CNS转移的发生率为14.4%，低于克唑替尼组。对于基线有脑转移的患者，与克唑替尼相比，阿来替尼组的中位PFS、5年OS率分别为42.3个月、63.6%，患者颅内获益显著。

图6 ALESIA研究阿来替尼组与克唑替尼组中有脑转移患者PFS、OS数据对比[9]

图7 ALESIA研究阿来替尼组与克唑替尼组中无脑转移患者脑转移发生率数据对比[9]

良好的安全性是实现长期生存的基础，3级以上不良反应（AE）是选择药物的一项重要评价指标。ALESIA研究更新数据显示，阿来替尼组未见新的安全性信号，≥3级治疗相关AE发生率及严重程度均低于克唑替尼组，提示长期使用阿来替尼仍具有良好的安全性。

ALESIA研究的名字来源于希腊语，寓意为人类的保护者。阿来替尼以亮眼的PFS数据、出色的CNS转移防控能力、可控的安全性带领ALK阳性NSCLC治疗迈入“4”时代，进一步奠定了阿来替尼一线优选的标杆地位，“ALK阳性非小细胞肺癌病患的保护者”这一称号名副其实。

诚然，阿来替尼等ALK-TKIs也面临一些挑战。例如：各代ALK-TKIs该如何“排兵布阵”？一线ALK-TKIs耐药后如何选择序贯治疗药物？围术期ALK-TKIs治疗模式探索？这些都是未来努力的方向。