凡德他尼作用靶点及疗效

甲状腺癌是最常见的恶性内分泌肿瘤，由于 PI3K/Akt/mTOR 和 MAPK 信号通路在甲状腺癌发病中的重要作用，激酶抑制剂被证明是治疗转移性甲状腺癌的有效方法。甲状腺髓样癌(MTC)是起源于甲状腺 C 细胞或滤泡旁细胞的肿瘤，约占甲状腺恶性肿瘤的 5% ～ 10% ，其恶性程度介于乳头状癌和未分化癌之间，属中等恶性肿瘤。凡德他尼（Vandetanib）是一种激酶抑制剂，已被FDA批准用于甲状腺髓样癌治疗，本文就其作用靶点及疗效进行详细探讨。

适应症

凡德他尼是一种激酶抑制剂，用于治疗无法切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者。需在仔细考虑了凡德他尼的治疗相关风险后，对于无症状或进展缓慢的患者使用凡德他尼。

作用靶点

近年来，对甲状腺髓样癌发病原因的研究有了许多突破，特别是与位于10号染色体原癌基因 RET的突变高度相关;RET原癌基因是一种酪氨酸激酶受体，是细胞生长分化传导信号的细胞表面分子，主要在神经内分泌细胞和神经细胞中表达。此外，表皮生长因子受体(EGFR)对RET 的激活扮演着关键作用，血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR2) 的过度表达对于甲状腺髓样癌的转移起着重要影响。体外研究表明凡德他尼的作用靶点有VEGFR2、VEGFR3、EGFR 和 RET。凡德他尼可抑制肿瘤细胞和内皮细胞中表皮生长因子(EGF)刺激的受体酪氨酸激酶磷酸化和内皮细胞中VEGF刺激的酪氨酸激酶磷酸化。研究表明其对于VEGFR2、VEGFR3、EGFR的 50% 抑制浓度分别为 40,110,500 mol/L。所以它对于甲状腺髓样癌患者是一个良好的选择。

临床试验

试验设计

一项双盲、安慰剂对照研究(study D4200C00058, NCT00410761)随机对不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者给药凡德他尼 300mg (n=231)vs.安慰剂(n=100)治疗。主要的疗效结局衡量指标是与安慰剂相比，凡德他尼的无进展生存期(PFS)。其他疗效指标包括总生存期(OS)和总客观缓解率(ORR)。47%(109/231)最初随机接受凡德他尼的患者在疾病进展后选择接受开放标签的凡德他尼, 79%(79/100)最初随机接受安慰剂的患者在疾病进展后选择接受开放标签的凡德他尼。

试验结果

基于中心综述RECIST评估的无进展生存期分析结果显示，随机分配到凡德他尼组的患者的无进展生存期有显著的统计学改善(风险比(HR) = 0.35;95%置信区间(CI) = 0.24-0.53;p < 0.001)。对纳入前6个月内出现症状或进展的患者亚组的分析显示了相似的无进展生存期结果(HR = 0.31 95% CI: 0.19, 0.53;入选前6个月内进展的患者HR = 0.41 95% CI: 0.25, 0.66)。两个治疗组的中位最终生存期（OS）相似。随机凡德他尼组患者的总体客观有效率(ORR)为44%，而随机分配给安慰剂的患者总体客观有效率为1%。

图1 Kaplan-Meier曲线用于无进展生存研究

综上，凡德他尼作为 RET、EGFR 和 VEGFR的抑制药对于甲状腺髓样癌的疗效确切。通过对无进展生存期、总生存期、总客观缓解率这几个指标观察，凡德他尼 300 mg 对于甲状腺髓样癌患者有积极的临床意义。