作用机制

卡博替尼(Cabozantinib、Cometriq、Cabozanix、XL184)是一种受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，体外生化和细胞试验显示，卡博替尼可抑制MET、VEGFR-1、-2和-3、AXL、RET、ROS1、TYRO3、MER、KIT、TRKB、FLT-3和TIE-2的酪氨酸激酶活性。这些受体酪氨酸激酶参与正常细胞功能和病理过程，如肿瘤发生、转移、肿瘤血管生成、耐药性和肿瘤微环境的维持。

低剂量卡博替尼联合治疗结直肠癌有效且耐受性较好

在一项Ib期临床试验中，纳入25例既往接受过接氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和贝伐珠单抗治疗RAS野生型转移性结直肠癌患者，确定了卡博替尼和帕尼单抗的最大耐受剂量(MTD)和推荐II期剂量(RP2D)，并在扩展队列中探索了两种药物的耐受性和活性。

试验结果

研究发现，两药的最大耐受剂量和推荐II期剂量分别为卡博替尼60mg/天，帕尼单抗6mg/kg，每2周静脉注射一次。所有患者的客观缓解率(ORR)为16%，中位无进展生存期(PFS)为3.7个月，中位总生存期(OS)为12.1个月。未发生5级治疗相关的不良反应，最常见的不良反应为2-4级，其中痤疮样皮疹占64%，疲劳为48%，腹泻占48%，绝大多数患者通过暂停治疗和调整剂量均得到控制，但有5例患者(20%)因不可耐受的毒性中止治疗，18例患者(72%)需要减少卡博替尼的剂量。研究证实，卡博替尼联合帕尼单抗治疗结直肠癌具有活性，且低剂量卡博替尼可提高患者的耐受性。

其抗肿瘤活性、减少肿瘤血管分布、增加自噬和改变细胞代谢的作用更优

一项研究在小鼠模型中，使用肿瘤生长抑制指数(TGII)比较了卡博替尼30mg/kg/天与瑞格非尼10mg/kg/天，最长给药28天的治疗效果。

研究结果

卡博替尼与瑞格非尼的平均肿瘤生长抑制指数(TGII)分别为48.48和3.202，卡博替尼显示出显著的抗肿瘤作用。对比基线，卡博替尼显著减少血管分布和葡萄糖摄取。基因通路分析显示，卡博替尼显著降低了参与糖酵解的蛋白活性，上调了参与自噬的蛋白，而瑞格非尼并未发生变化。且与瑞格非尼相比，在体外两种单独的自噬激酶ULK1抑制剂(SBI-0206965)和氯喹联合卡博替尼可增加细胞凋亡，研究表明卡博替尼具有更显著的抗肿瘤活性、减少肿瘤血管分布、增加自噬和改变细胞代谢的作用。