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   ​创新小分子抑制剂有望增强CAR-T疗法抗癌功能
文章来源:药队长
发布日期:2025-01-24 14:25:37
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近年来,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)疗法在癌症治疗中取得了显著的进展。然而,肿瘤微环境的复杂性仍然是限制其疗效的一个重要因素。特别是在肿瘤微环境中,免疫细胞的抗肿瘤活性受到诸如葡萄糖、脂质和氨基酸代谢变化的深远影响。最近,郑州大学生物细胞治疗中心张毅教授及其团队在《Immunity》期刊上发表了一项突破性研究,探讨了磷脂代谢在肿瘤浸润CD8+ T细胞抗肿瘤功能中的关键作用。这项研究不仅为理解T细胞在肿瘤微环境中的功能衰退提供了新视角,还为未来的免疫治疗干预和改造提供了新的靶点。

磷脂代谢与CD8+ T细胞抗肿瘤功能的关联

脂质代谢与免疫细胞的功能密切相关,尤其是CD8+ T细胞的活化、增殖和细胞因子分泌均依赖于脂质代谢。在肿瘤微环境中,脂质代谢的异常不仅会加剧CD8+ T细胞的衰竭,还会显著削弱其抗肿瘤功能。

磷脂,作为多种细胞类型中表达丰度较高的脂质,发挥着重要的免疫调节作用。然而,在肿瘤微环境中,磷脂代谢如何影响CD8+ T细胞的抗肿瘤能力尚不完全清楚。为解答这一问题,张毅教授团队对肺癌患者的样本进行了深入研究,发现肿瘤浸润CD8+ T细胞中的磷脂代谢发生了显著变化。

研究发现:磷脂代谢异常与T细胞功能衰竭的关系

通过对5名肺癌患者的样本进行脂质代谢组学分析,研究团队发现,与循环中的CD8+ T细胞相比,肿瘤浸润CD8+ T细胞中磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰乙醇胺(PE)的含量显著降低。这种变化表明,肿瘤微环境中的CD8+ T细胞磷脂代谢受到了抑制。

进一步的实验显示,负责磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺合成的代谢酶磷脂磷酸酶1(PLPP1)在肿瘤浸润CD8+ T细胞中显著下调。利用基因编辑小鼠,研究人员发现,缺少Plpp1的CD8+ T细胞增加了不饱和磷脂的合成代谢,最终导致细胞发生铁死亡,并降低了其抗肿瘤功能。

PLPP1:增强CAR-T细胞抗癌能力的新靶点

在这项研究中,张毅教授团队进一步探讨了如何通过操控磷脂代谢来增强CAR-T细胞的抗肿瘤功能。研究发现,通过在CAR-T细胞中过表达PLPP1,可以显著增强其磷脂代谢,从而提高其在体内的抗肿瘤功能。

从机制上来看,研究揭示了肿瘤浸润CD8+ T细胞中的PLPP1表达受到抑制的原因是PD-1信号通过Akt-GATA1通路介导的。这一发现具有重要的临床意义,因为PD-1单抗是一种广泛应用于免疫治疗的药物,阻断PD-1信号能够增加PLPP1的表达,从而恢复CD8+ T细胞的抗肿瘤功能。研究还表明,PLPP1的表达水平与PD-1单抗治疗的疗效呈正相关,这意味着通过调节PLPP1的表达,有可能进一步增强PD-1单抗的抗癌效果。

张毅教授表示,未来研究的重点之一是如何通过改变PLPP1的表达来提高免疫治疗的效果。在此次研究中,团队初步发现,过表达PLPP1的CAR-T细胞具有增强的磷脂合成代谢,并且其体内抗肿瘤功能得到了显著提升。接下来,研究团队计划进一步探索PLPP1-CAR-T细胞在不同肿瘤模型中的抗肿瘤效果,并优化其结构,为临床CAR-T细胞治疗提供新的改造方案。

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参考资料: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm

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